背景：食管癌是我國癌症患者死亡的主要原因之一，根據世界衛生組織的最新癌症報告，2020年我國新增約32.4萬食管癌患者，超過30萬人死於食管癌，分別位居全部癌症的第五和第四。針對早期食管癌，內鏡黏膜下剝離術（ESD）及外科手術是其主要的治療方式，而對於中晚期食管癌患者，以外科手術為主的綜合治療則是其主要的治療方式，但其術後易發生轉移，5年生存率僅為50%左右（1）。中晚期食管癌新發病例中約80%的患者在初診時已經錯過了最佳手術治療時機，僅有20%的患者可直接接受手術治療，因此針對局部晚期、有潛在手術切除可能的患者，新輔助治療方案一直是臨床專家積極探索的重點。新輔助治療作為術前治療方案，不僅能夠降低腫瘤分期，消滅亞臨床轉移灶，還能減少腫瘤種植轉移風險，提高手術切除率。術前新輔助治療主要包括新輔助化療、新輔助放化療及新輔助免疫聯合治療等。新輔助化療療效有限且毒副作用較大，新輔助放化療複發率約為30%-40%，臨床上需要更有效的圍術期全身治療來應對可見病灶之外的遠處轉移。因此，新輔助免疫聯合治療的探索是食管癌臨床研究的熱點。

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院馬建群教授團隊發起的卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇和奈達鉑新輔助治療局部晚期食管鱗癌的單臂、開發、探索性Ⅱ期臨床研究（ESPRIT研究）在2021年CSCO學術年會上發表，並由馬建群教授代表研究團隊對該研究進行口頭匯報。

研究簡介：

以根治性手術切除為主的綜合治療是食管癌最主要的治療方式。對於早期食管癌患者，手術治療效果較好。而對於局部晚期的食管癌患者，單純手術治療的效果有限，術後複發和轉移的發生率較高（2）。前期的多項研究提示新輔助化療有效率偏低，無法達到臨床治療需求，因此，探索更為有效的新輔助治療方案一直是臨床研究重點關注的話題。近年來，免疫治療在多個瘤種中取得快速突破，在晚期食管癌治療中已經有多項研究證實了其良好的治療效果，並已進入CSCO指南推薦，突顯出有希望的臨床應用前景。

卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，可與PD-1受體結合，並阻斷PD-1/PD-L1通路，激活T細胞，對腫瘤細胞產生免疫殺傷作用（圖1）（3）。近年來，有學者提出了傳統化療聯合免疫治療可作為局部晚期和轉移性腫瘤的主要治療模式。研究發現：一方麵，化療引起腫瘤細胞免疫原性死亡，釋放腫瘤抗原並可消除癌細胞對免疫係統的抑製；另一方麵，腫瘤微環境中的效應T細胞能夠通過減弱基底層細胞介導的化療抵抗增強化療藥物效果，故二者聯合應用能夠產生“1+1＞2”的效果（4）（圖2）。目前，卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療食管癌的隨機對照Ⅲ期研究（ESCORT-1st）的研究結果已經發表於國際權威醫學期刊《美國醫學會雜誌》（JAMA主刊）（5）。結果顯示卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇和順鉑一線治療晚期食管癌可顯著延長患者的中位總生存（15.3個月 vs. 12.0個月），降低30%的死亡風險, 延長中位無進展生存期（6.9個月vs. 5.6個月），同時提高客觀緩解率（72.1% vs. 62.1%）。研究數據極為矚目，充分證明食管癌化療聯合免疫治療是大勢所趨。

圖1. PD-1/PD-L1抗腫瘤的作用通路[4]

圖2. 免疫檢查點抑製劑聯合化療的作用機製[5]

ESPRIT研究—卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇和奈達鉑新輔助治療局部晚期食管鱗癌的階段性結果已經被2021年CSCO學術年會收錄並進行了口頭匯報，在會上馬建群教授對這項研究的研究設計及階段性數據進行了詳細的介紹。這是一項單臂、前瞻性、Ⅱ期臨床研究，計劃招募即將進行手術的70例局部晚期食管鱗癌患者。患者將接受2-4個周期的卡瑞利珠單抗（200 mg，iv，q3w），紫杉醇（155 mg/m2，iv，q3w）和奈達鉑（80 mg/m2，iv，q3w）。每2個周期進行療效評價，用藥2-4個周期，由研究者團隊對患者進行評估，並對可切除的患者進行手術。主要研究終點是病理完全緩解率（pCR），次要研究終點是客觀緩解率（ORR）、疾病控製率（DCR）、無病生存期（DFS）、總生存期（OS）、藥物的安全性等（圖3）。

圖3. 研究設計

目前，該項研究已經取得了初步結果。從2020年6月至2021年6月，共有34例符合條件的患者接受了上述新輔助治療，中位年齡為62歲（47-73歲）。入組的34例患者中，有18例患者進行了療效評價，其中1例達到完全緩解，8例部分緩解，9例疾病穩定，ORR為50％，DCR為100％，有10例（55.56%）患者在新輔助治療後實現了降期。另有13例患者未到療效評價周期，3例脫落。

該研究共13例患者接受手術，其中5例（38.46%）達到pCR，8例（61.5%）達到MPR，8例（61.5%）實現了淋巴結pCR，R0切除率達到100%。所有手術患者的TRG/CAP分級均≤2級，其中5例（ 38.46% ）患者達到TRG/CAP 0級。治療藥物引起的3/4級不良反應僅有1例，主要是中性粒細胞減少（1/34）。所有患者均可從藥物相關毒性中恢複。無吻合口漏且無不良反應導致的治療延遲事件發生。

圖4. 患者療效評價瀑布圖

圖5. 新輔助治療後腫瘤降期情況

圖6. 新輔助治療後腫瘤退縮情況

在臨床實踐中，對於局部晚期食管癌患者，常規推薦新輔助放化療或新輔助化療。新輔助放化療的不良反應較大，患者難以耐受，而新輔助化療的療效有限，因此限製了其在臨床實踐中的應用。局部晚期食管癌的新輔助治療亟需一種行之有效且安全可控的治療手段。該項研究成果的公布證明了卡瑞利珠單抗聯合化療能夠在食管癌新輔助治療中產生良好的治療效果，病理完全緩解達到了38.46%，高於其他常規新輔助治療方案，且安全性可控，發生的3級治療相關不良事件僅為1例（中性粒細胞減少）。該項研究的結果提示免疫檢查點抑製劑聯合化療有望成為可切除局晚期食管癌患者可選擇的有效治療手段。

ESPRIT研究的階段性數據提示：對於局部晚期可切除的食管癌患者，卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇和奈達鉑的新輔助治療能夠縮小腫瘤並完成降期，38.46%的患者能夠達到病理完全緩解，這對於延長患者的生存時間，改善患者的預後是意義重大的。目前這項研究正在持續招募患者中，我們也期待這項研究終期結果的公布能夠為食管癌新輔助治療提供一種新的治療選擇。

參考文獻：

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(1)：5-29.

2. 張思維,鄭榮壽,左婷婷,等.中國食管癌死亡狀況和生存分析[J].中華腫瘤雜誌,2016,38(9):709-715.

3. Mathew M, Enzler T, Shu CA, et al. Combining chemotherapy with PD-1 blockade in NSCLC[J]. Pharmacology & therapeutics, 2018, 186: 130-137.

4. Galluzzi L, Buque A, Kepp O, et al. Immunological effects of conventional chemotherapy and targeted anticancer agents[J]. Cancer cell, 2015, 28(6): 690-714.

5. Luo H, Lu J, Bai Y, et al. Effect of Camrelizumab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival and Progression-Free Survival in Patients With Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: The ESCORT-1st Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2021, 326(10): 916-925.