編者按

醫藥創新，造福患者。但很多人也許不知道，一款創新藥從研發到上市，往往要十年甚至數十年的漫漫求索路。歡慶佳節之際，我們向大家致以新春祝福，也特別向醫藥科研工作者致敬，為國產創新藥發展進步點讚。恒瑞医药微信公眾號為此繼續推送《創新之路》欄目，我們希望通過講述國產醫藥創新背後的故事，展現中國科研工作者擔當和作為，營造創新發展良好氛圍，並為我國醫藥創新實踐提供一份思考的力量。

近日，由恒瑞医药自主研發的鹽酸伊立替康脂質體注射液（II）（越優力®）獲國家藥品監督管理局批準，用於聯合氟尿嘧啶（5-FU）和亞葉酸鈣（LV）治療既往經吉西他濱為基礎的化療治療失敗的不可切除的局部晚期或轉移性胰腺癌患者^[1]。該項審批是基於一項多中心、隨機、雙盲、對照的III期臨床研究——Pan-Heroic-1研究^[2]。鹽酸伊立替康脂質體注射液（II）獲批上市背後，是一條怎樣的自主研發之路？醫學行業媒體《奇點腫瘤探秘》對該藥的研發曆程進行報道，我們特別轉載了這篇文章，分享給大家。

前言

胰腺癌是臨床常見的消化係統惡性腫瘤，起病隱匿、惡性程度高，多數患者確診即為晚期，複發轉移率高、死亡率高，患者5年生存率（<8%）遠低於其他惡性腫瘤，2020年全球胰腺癌死亡病例46.6萬例，在所有惡性腫瘤中排第7位^[3]。

局部晚期和轉移性胰腺癌患者掣肘於極有限的藥物選擇及療效，其生存期短、生活質量低，5年生存率低^[4]，特別在二線治療中，仍缺乏中國人群大樣本注冊研究證據，所以該患者人群對新的治療方案的需求更加迫切。

鹽酸伊立替康脂質體注射液（II）聯合方案為胰腺癌患者帶來治療新選擇，而這離不開恒瑞医药自主研發的脂質體專利技術。

說起脂質體，很多人可能比較陌生，它是一種非常重要的藥物載體，廣泛應用於藥物遞送、基因工程、腫瘤診療等領域。大家一定還記得2023年的諾貝爾生理學或醫學獎頒給了新冠mRNA疫苗的研發者^[5]，實際上mRNA疫苗能落地並摘得諾獎，脂質體厥功至偉。

那麽如此厲害的脂質體是如何助力伊立替康對抗胰腺癌的呢？

這事兒咱們還得從60年前說起。

破解難題，恒瑞医药開啟10餘年研發之路

脂質體最早由英國劍橋巴伯拉罕研究所的Alec Bangham於1962年在電子顯微鏡下發現^[6]。六年後，正式被命名為脂質體^[7,8]。

1976年，英國科學家Gregory Gregoriadis在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了兩篇文章，係統闡述了脂質體作為藥物載體的巨大價值^[9-12]。1990年，全球第一個將脂質體作為載體的藥物抗真菌兩性黴素B脂質體（Ambisome B liposomal）在歐洲上市^[13]。時至今日，以脂質體為載體的藥物或疫苗已超過20種^[13]。

脂質體相關藥物/疫苗獲批的裏程碑事件

同樣是20世紀60年代，具有抗癌活性的喜樹堿被分離出來^[14,15]。大約20年後，拓撲異構酶I被發現是喜樹堿的靶點，科學家開始開發喜樹堿衍生物，伊立替康應運而生^[16]。

1994年開始，伊立替康先後在日本、歐洲和美國獲批上市，用於治療多種癌症。由於治療效果優於吉西他濱，伊立替康聯合奧沙利鉑和5-FU/LV的FOLFIRINOX方案，成為轉移性胰腺癌患者一線治療的推薦方案^[17]。考慮到安全性問題，FOLFIRINOX方案主要用於體能狀況良好、可耐受的患者，臨床上大部分患者采用的一線治療還是以吉西他濱為基礎的方案。

在接受以吉西他濱為基礎的治療失敗後，伊立替康是胰腺癌二線治療的潛在藥物。然而，現有伊立替康市售製劑為鹽酸伊立替康注射液及其凍幹粉針製劑，經靜脈給藥後遊離藥物直接處於偏堿性的生理環境中，伊立替康及其活性代謝物SN-38易發生水解反應轉化為羧酸鹽形式，從而失去活性，降低藥物療效，同時該製劑的毒副作用較大。為了解決上述問題，科學家們將目光投向與生物膜結構相似，可實現藥物靶向遞送，且具有良好生物相容性和可降解性的脂質體。

2011年4月，恒瑞医药就提交了鹽酸伊立替康脂質體注射液（II）的新藥臨床研究審批（IND）申請，開啟了長達十餘載的研發之路。

科研攻關，鹽酸伊立替康脂質體（II）

實現三大關鍵技術突破

鹽酸伊立替康脂質體注射液（II）采用的是恒瑞医药的自主專利技術，藥物的包封率＞95%。超高的包封率，一方麵可以降低遊離伊立替康的毒性，另一方麵可以防止伊立替康過早水解，保持伊立替康的抗癌活性，達到降低毒性，提高療效的目的^[18]。

血漿中95%以上的藥物被包封於脂質體中（數據由恒瑞提供）

盡管如此，要想讓脂質體順利送達腫瘤也並不容易。早在1971年，Gregoriadis團隊就發現，經靜脈注射的脂質體會被體內的網狀內皮係統（RES）快速清除^[19,20]。在當時，這被認為是脂質體藥物走向臨床應用過程中所麵臨的不可逾越的障礙^[21]。

這個問題直到1990年才被解決。田納西大學Leaf Huang團隊發現，將聚乙二醇（PEG）鏈嫁接到脂質體表麵，可以大大延長脂質體的循環時間^[22]。從機製上講，脂質體外層的PEG具有屏蔽作用，不僅可以阻止抗體捕獲脂質體^[23]，還可以阻止脂質體與調理素結合，減緩脂質體被RES清除^[24]。

PEG的作用機製

鹽酸伊立替康脂質體注射液（II）采用了進口的PEG磷脂膜表麵修飾，有效地減少了脂質體被RES清除，延長了體內循環的時間。

藥代動力學數據顯示，與非脂質體包裹的鹽酸伊立替康注射液相比，鹽酸伊立替康脂質體（II）的清除率大幅降低，半衰期大幅提升。與同類型的脂質體劑型相比，二者在人體內的代謝數據基本相當；值得注意的是，鹽酸伊立替康脂質體（II）的清除率更低，分布容積更小，這意味著它更能靶向腫瘤組織。

在降低人體對脂質體的清除這一點上，恒瑞医药的研究人員還在影響脂質體性能和安全性的另一個關鍵指標——粒徑上下了大功夫。他們通過改變劑型，把鹽酸伊立替康脂質體（II）的平均粒徑控製在了100nm以下，改善其在體內和瘤內的分布和代謝，進而達到增效減毒的目的。

既往研究表明，粒徑＞200nm的脂質體主要被單核吞噬係統（MPS）清除^[25]，＜10nm的顆粒往往被腎髒從循環中清除或滲入組織中，而20nm-200nm的顆粒主要經過RES清除^[26]。因此，100nm的平均粒徑可以避免MPS的清除，而PEG的修飾則進一步減少了RES的清除。

綜上所述，超高包封率、PEG修飾和適中的粒徑，是鹽酸伊立替康脂質體注射液（II）的三大關鍵技術突破。

臨床實證，鹽酸伊立替康脂質體（II）破殼而出

由中國藥科大學附屬南京天印山醫院秦叔逵教授和上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院王理偉教授牽頭的Pan-Heroic-1研究是一項全國多中心、隨機、雙盲、對照III期臨床研究，目的是評價鹽酸伊立替康脂質體（II）聯合5-FU/LV方案，用於二線治療經吉西他濱治療失敗的局部晚期或轉移性胰腺癌的有效性和安全性^[2]。

2018年到2021年之間，共有298名患者按照1:1的比例隨機分配到鹽酸伊立替康脂質體（II）聯合5-FU/LV的試驗組，或者安慰劑聯合5-FU/LV的對照組。研究的主要終點是總生存期（OS），次要研究終點包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和安全性等。

主要研究終點方麵，伊立替康脂質體（II）聯合5-FU/LV組較安慰劑聯合5-FU/LV組的中位OS顯著延長2.4個月（7.39個月 vs. 4.99個月，HR=0.63，P=0.0019），死亡風險降低了37%。

鹽酸伊立替康脂質體注射液（II）將患者的死亡風險降低了37%

次要研究終點PFS，伊立替康脂質體（II）組相對安慰劑組顯著延長了2.73個月（4.21個月 vs. 1.48個月，HR=0.36，P<0.0001），疾病進展或死亡風險降低64%。

PFS數據

安全性方麵，非頭對頭對比伊立替康注射液報道數據，伊立替康脂質體（II）出現腹瀉等不良反應的發生率有明顯降低趨勢。

總的來說，基於恒瑞医药的自主專利技術，具備超高包封率、PEG修飾和適中粒徑三大特性的鹽酸伊立替康脂質體注射液（II），在臨床上表現出了良好的療效和安全性。此次鹽酸伊立替康脂質體注射液（II）的獲批，將為中國胰腺癌患者的二線治療提供新選擇。

小結

從2011年提交IND申請，到2023年12月鹽酸伊立替康脂質體注射液（II）在國內正式獲批上市，背後是研發人員“十年磨一劍”的刻苦鑽研和大膽創新，凝聚了眾多科學家、研究者的智慧和心血。鹽酸伊立替康脂質體注射液（II）的研發之路，也是中國醫藥創新發展的一個縮影，體現著中國自主研發實力的提高。相信隨著未來科研水平的不斷提升，將有更多的國產新藥好藥造福人類。

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