導語：

三陰性乳腺癌（TNBC）約占所有新發乳腺癌的10%-20%，該疾病複發風險高，侵襲性強，被稱為“最毒”乳腺癌。三陰性乳腺癌具有高度異質性，傳統“一刀切”式的化療療效不佳，探索基於分子分型的精準治療新模式迫在眉睫。複旦大學附屬腫瘤醫院邵誌敏教授團隊首先基於中國人群數據繪製基因圖譜，提出“複旦分型”，為三陰性乳腺癌精準治療帶來新希望。隨後，基於複旦分型的FUTURE係列重磅研究接連問世，FUTURE-C-PLUS研究在一線免疫調節型（IM型）患者中獲得了高達81.3%的客觀緩解率^[1]。

近日，FUTURE係列研究再傳喜訊，由複旦大學附屬腫瘤醫院邵誌敏教授、王中華教授團隊牽頭的FUTURE-SUPER臨床試驗結果重磅揭曉，充分證實了基於“複旦分型”開展一線精準治療的有效性和安全性，即將改變TNBC治療的臨床實踐。研究結果首先公布於2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會^[2]，引發全球學者矚目。2024年1月9日，該研究以快速通道發表於國際腫瘤學頂刊《柳葉刀-腫瘤學》（The Lancet Oncology，影響因子高達51.1）^[3]。

該臨床研究也是複旦大學附屬腫瘤醫院產醫融合發展的又一項標誌性成果。研究中，一流腫瘤中心的前沿臨床試驗與恒瑞医药等大型藥企的創新藥物“無縫銜接”，研究團隊“強強聯合”，不斷挖掘優勢治療靶點、優化治療策略，最終提升乳腺癌患者預後，實現了從基礎到臨床的全鏈條“閉環”創新研究模式。恒瑞医药自主研發的HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑製劑（TKI）吡咯替尼、人源化PD-1單克隆抗體卡瑞利珠單抗、小分子多靶點酪氨酸激酶抑製劑法米替尼等多款藥物共同助力FUTURE係列研究開展，並展現出優良的療效，為我國TNBC患者帶來新的選擇。

明確分型，精準施策，

“複旦分型”助力開創TNBC分型精準治療先河

TNBC因雌、孕激素受體和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達均為陰性而得名，在相當長的時間內化療是主要係統治療手段。該疾病長期缺乏精準治療的靶點，臨床療效遠比其他類型乳腺癌要差，嚴重威脅患者的生命健康，其分子本質和治療策略仍需深入研究。

2019年，邵誌敏教授、江一舟教授團隊首次繪製出了全球最大規模的“三陰性乳腺癌多組學全景圖譜”，結合大樣本基因特征、轉錄組學和臨床療效分析數據，將TNBC細分為具有不同分子特征和治療靶點的四種亞型，即腔麵雄激素受體型(LAR)、免疫調節型（IM）、基底樣免疫抑製型(BLIS)、間質型(MES)，“複旦分型”由此誕生。隨後，邵誌敏教授團隊在此基礎上繼續挖掘TNBC潛在治療靶點並提出精準治療策略（即“分型精準治療”）。相關研究發布於國際頂尖學術期刊《癌細胞》（Cancer Cell）雜誌^[4]，入選中國重要醫學研究進展，為TNBC的分型精準治療之路奠定了基礎。

靶/免助陣，獲益顯著，

FUTURE-SUPER研究晚期TNBC一線治療立新功

為進一步驗證“複旦分型”的臨床價值，邵誌敏教授團隊專門開展了FUTURE傘形臨床試驗係列研究。經分型後，轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者治療的客觀緩解率（ORR）由既往不足10%被提升至29.8%，其中接受免疫聯合治療（PD-1抑製劑+白蛋白結合型紫杉醇）的IM患者的ORR達43.5%，這些結果提示基於亞型的治療策略在臨床上是可行的。

FUTURE研究的成功，打開了以“複旦分型”為基礎的精準診療策略探索思路。研究團隊乘勝追擊，進一步將該分型的應用前移至晚期TNBC的一線治療領域，FUTURE-SUPER隨機對照傘形臨床試驗就此展開，並取得了令人驚喜的成果。

FUTURE-SUPER研究是一項針對mTNBC一線治療的隨機對照傘型II期試驗，旨在進一步評估基於分子亞型和基因組標誌物的精準治療在mTNBC一線治療中的療效。研究共入組139例mTNBC或局部晚期無法手術的患者，根據TNBC亞型和基因組生物標誌物分為5個治療臂，並按1:1隨機接受白蛋白結合型紫杉醇（Nab-P）的標準化療（對照組）或Nab-P聯合靶向/免疫藥物精準治療（精準治療組），具體方案如圖1。主要研究終點為無進展生存期（PFS），次要研究終點包括每個隊列中的PFS、ORR、總生存期（OS）和安全性。

圖1 研究設計

結果顯示，在為期22.5個月的中位隨訪期內，精準治療組的中位PFS顯著長於對照組（11.3個月 vs 5.8個月）（圖2），其中，IM亞型（Nab-P+法米替尼+卡瑞利珠單抗對比Nab-P）是中位PFS獲益幅度最大的亞型，絕對獲益高達8.6個月（15.1個月 vs 6.5個月）（圖3A），是目前已知國際國內最佳生存獲益^[5]。其次BLIS/MES-PI3K/AKTWT組中位PFS獲益5.2個月（9.1個月vs 3.9個月）（圖3B），打破了靶向治療在TNBC中的使用限製。此外，精準治療組的ORR高達80%，顯著高於對照組的44.8%。大多數不良事件為1-2級，進一步的高通量生物標誌物分析正在進行中，有望為患者的精準治療提供更多參考。

圖2 全體人群的無進展生存數據

圖3 IM與BLIS/MES-PI3K/AKTWT人群的無進展生存數據

文章第一作者範蕾教授認為，FUTURE-SUPER研究的最大突破在於改變了晚期TNBC一線治療的理念，基於分子亞型和基因組標誌物的精準治療策略相比於傳統化療方案，顯著延長了mTNBC一線治療的PFS，且毒性可控。TNBC患者的治療選擇不再僅僅局限於化療藥物，基於分子亞型和基因組標誌物選用化療聯合免疫/靶向等治療方案為mTNBC患者帶來福音。特別是化療聯合免疫及靶向的三聯方案在IM型mTNBC患者展現了優異療效與可控的安全性，為臨床上提供了更加豐富的選擇。同時，FUTURE-SUPER研究的成功落地，實現了從基礎到臨床的全鏈條“閉環”創新研究模式，充分證明了根據“複旦分型”對TNBC治療方案進行優化具有重要的臨床意義。本次FUTURE-SUPER研究的成功也得益於本土藥企恒瑞公司的大力支持，持續為研究平台提供優秀的創新藥物。FUTURE-SUPER的成功也使其成為醫院與藥廠合作完成研究者發起的臨床研究（Investigator-initiated trial, IIT）的典範。

多款恒瑞產品助力FUTURE係列研究，

未來可期

吡咯替尼是恒瑞医药自主研發並擁有知識產權的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑製劑（TKI），也是在中國實體瘤領域首個憑借II期臨床研究有條件批準上市的1.1類創新藥，隨後多項III期研究也充分證明了吡咯替尼能夠為HER2陽性乳腺癌患者帶來獲益。在FUTURE-SUPER研究HER2突變隊列中吡咯替尼聯合白紫顯示出具有潛力的療效。卡瑞利珠單抗是恒瑞医药自主研發並擁有知識產權的人源化PD-1單克隆抗體，2019年5月獲批上市以來，已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批9個適應症。法米替尼同樣是恒瑞自主研發的小分子多靶點酪氨酸激酶抑製劑，法米替尼新藥上市申請以及卡瑞利珠單抗新適應症上市申請均獲受理，本次申報適應症為卡瑞利珠單抗聯合法米替尼二線治療宮頸癌，該適應症已被CDE納入突破性療法。在FUTURE-SUPER研究IM亞型中卡瑞利珠單抗聯合法米替尼和白紫的PFS獲益幅度最大，與FUTURE-C-PLUS研究相輔相成，共同助力此治療組合在mTNBC的應用。

作為創新型國際化製藥企業，恒瑞医药多年來深入踐行“科技為本、為人類創造健康生活”的使命，目前，在抗腫瘤領域，公司共有51款創新產品在研。未來，恒瑞医药將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研製出更多更好的新藥，服務健康中國，惠及全球患者。

總結

三陰性乳腺癌複發風險高，預後差，且具有高度的異質性，傳統化療策略難以滿足臨床需求；基於“複旦分型”的精準治療策略正在突破療效瓶頸，有望引領乳腺癌診療模式的又一次變革。作為國內乳腺癌治療領域的領軍人物之一，邵誌敏教授以乳腺癌精準分型探索為目標，多年來帶領團隊深耕創新，從“複旦分型”到“FUTURE-SUPER”,形成了基礎研究向臨床轉化的完整閉環，充分實現了方案創新、理論創新和合作創新，為患者帶來獲益的同時，也在國際舞台上發出了響亮的“中國聲音”。相信在不久的將來，更多的“中國方案”定會熠熠閃耀，改變乳腺癌的治療格局。

參考文獻：

[1].Chen Li, Jiang YZ, Wu SY, et al. Famitinib with camrelizumab and nab-paclitaxel for advanced immunomodulatory triple-negative breast cancer (FUTURE-C-PLUS): an open-label, single-arm, phase 2 trial. Clin Cancer Res. 2022 Mar 3;clincanres.CCR-21-4313-E.2021.

[2].FUTURE-SUPER: A randomized, subtyping-based umbrella phase II trial for first-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer. ASCO 2023：abstract 3011.

[3].Fan, Lei et al.Optimising first-line subtyping-based therapy in triple-negative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, randomised, phase 2 trial. The Lancet Oncology，2024

[4].Yi-Zhou Jiang, Ding Ma, Chen Suo, ..., Leming Shi, Wei Huang, Zhi-Ming Shao. (2019). Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies. Cancer Cell.

[5].非頭對頭比較

1.本新聞旨在分享研發前沿資訊，僅供醫療衛生專業人士基於學術目的參閱，非廣告用途。

2.恒瑞医药不對任何藥品和/或適應症作推薦。

3.本文涉及的信息僅供參考，請遵從醫生或其他醫療衛生專業人士的意見或指導。醫療衛生專業人士作出的任何與治療有關的決定應根據患者的具體情況並遵照藥品說明書。