近日，一項腦部放療聯合吡咯替尼及卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌腦轉移的Ⅱ期、非隨機研究(BROPTIMA研究)正式在線發表於國際權威腫瘤期刊《JAMA Oncology》(IF：28.4)^[1]。複旦大學附屬腫瘤醫院郭小毛教授、俞曉立教授為本文章共同通訊作者，楊昭誌教授和孟晉教授為共同一作。該研究結果顯示，聯合治療的一年中樞神經係統-無進展生存(CNS-PFS)率達到74.9%，中位CNS-PFS可達18個月，中樞神經係統-客觀緩解率(CNS-ORR)為85%。安全性方麵，中位隨訪17.3個月，大部分患者的神經功能狀況保持穩定。

這是首個探索吡咯替尼聯合腦部放療治療HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的前瞻性臨床研究，為乳腺癌腦轉移患者特別是存在神經相關症狀急需放療的腦轉移患者的治療提供了具有參考價值的臨床數據，放療聯合吡咯替尼有望作為此類患者的治療新選擇。

BROPTIMA研究結果在線發表於JAMA Oncology

BROPTIMA研究填補放療聯合

吡咯替尼在腦轉移患者中的數據空白

晚期乳腺癌腦轉移發生率呈上升趨勢，主要原因是乳腺癌全身治療效果提高，患者生存期延長；此外，腦磁共振檢查的應用，有助於發現了更多無症狀腦轉移患者。HER2陽性乳腺癌患者發生腦轉移的風險相對較高，高達50%的患者會發生腦轉移^[2]。腦轉移治療的總體原則是在充分評估全身情況的前提下，優先考慮針對腦轉移的手術和/或放療，對於局部症狀可控的HER2陽性患者，可以在密切磁共振成像（MRI）隨訪下，優先考慮使用具有中樞活性的抗HER2治療藥物而推遲放療。

吡咯替尼是恒瑞医药自主研發並擁有知識產權的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑製劑（TKI），是中國首個自主研發的抗HER1/HER2/HER4靶向藥，在PERMEATE研究中已經證實對於既往未經局部治療或局部治療後進展的腦轉移患者擁有令人鼓舞的療效^[3]。但是對於一部分無法或不適合推遲放療的患者，放療聯合或序貫係統治療的療效尚沒有明確數據。

BROPTIMA研究填補了這一空白，旨在探索局部放療與吡咯替尼聯合治療的有效性和安全性，確認聯合方案是否能進一步降低顱內疾病進展風險。該研究已於2023年10月在第65屆美國放射腫瘤學會(ASTRO)年會上以口頭報告的形式公布關鍵數據^[4]。

中位CNS-PFS達18個月有望為

乳腺癌腦轉移患者帶來生存獲益

作為一項單中心、單臂、Ⅱ期臨床研究，BROPTIMA研究入組了40例HER2陽性經MRI證實的乳腺癌腦轉移患者。相較於PERMEATE研究，本研究入組患者的腦部病灶情況更為嚴峻：75%的患者基線時存在神經係統症狀，30%的患者腦部病灶數量大於4個，62.5%的患者腦部最大病灶的直徑大於2cm；52.5%的患者既往在轉移性疾病期間接受過係統治療。

入組患者根據方案接受放療聯合吡咯替尼(400mg，qd)和卡培他濱(1000mg/m2，bid，d1-14，q3w)治療。其中放射治療的方案由研究者根據腦轉移灶的大小、數量以及腦實質病變的位置選擇全腦放療或分次立體定向放療。

圖1.BROPTIOMA研究設計

主要研究終點一年CNS-PFS率達74.9%，超過預設，達到了主要研究終點。中位CNS-PFS達18.0個月，CNS-ORR達85%，展現出局部治療+係統治療聯合方案的良好結果。在顱內病灶有效控製的同時，吡咯替尼還展現出對於顱外病灶的有效緩解，整體的中位PFS達到17.6個月。

在安全性方麵，放療的聯合並沒有顯著增加吡咯替尼和卡培他濱的不良反應，整體的安全性與既往的研究數據保持一致。使用簡易精神狀態檢查表(MMSE)以專門評估神經認知功能，在治療期間的隨訪中，大部分患者的神經認知功能保持穩定。表明這一聯合治療方案並不會引起顯著的中樞神經係統功能損傷。

圖2. CNS-PFS(A)和整體PFS(B)

吡咯替尼乳腺癌研究成果亮眼

恒瑞創新造福更多患者

BROPTIMA研究是繼PERMEATE研究之後，吡咯替尼再次憑借對乳腺癌腦轉移患者的研究結果問鼎國際高分期刊，代表著行業領域對吡咯替尼的認可。PERMEATE研究繼2022年發表於《Lancet Oncology》之後，在2023年ASCO還公布了中位隨訪42個月的總生存期（OS）結果，對於既往未經局部治療的乳腺癌腦轉移患者，中位OS可達36個月^[5]。

此外，吡咯替尼在真實世界或回顧性數據也多次驗證了在腦轉移患者中的療效^[6-12]。基於上述研究成果，《中國臨床腫瘤學會(CSCO)乳腺癌診療指南》、《中國抗癌協會(CACA)乳腺癌診治指南與規範》、《中國晚期乳腺癌規範診療指南》均認可吡咯替尼作為HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的治療選擇^[13-15]。BROPTIMA研究進一步夯實臨床證據，對臨床實踐具有重要指導意義。

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參考文獻：

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3.Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. Mar 2022;23(3):353-361.

4.Z. Yang, X. Guo, and X. Yu，et al. Stereotactic Radiotherapy or Whole Brain Radiotherapy Combined with Pyrotinib and Capecitabine in HER2-Positive Advanced Breast Cancer Patients with Brain Metastases (BROPTIMA): A Prospective, Phase II Single-arm Clinical Study. ASTRO 2023, Abstract#56165.

5.Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: 3-year follow-up results from the phase 2 PERMEATE trial. Journal of Clinical OncologyJournal of Clinical OncologyJCO. 2023. 41(16_suppl): 1048.

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14. 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會，中華醫學會腫瘤學分會乳腺腫瘤學組. 中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範 (2024年版)［J］. 中國癌症雜誌, 2023, 33 (12): 1092-1187.

15. 國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會, 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會, 中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會. 中國晚期乳腺癌規範診療指南(2022版)[J]. 中華腫瘤雜誌, 2022, 44(12):1262-1287.

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