近日，恒瑞医药收到國家藥品監督管理局核準簽發的《藥品注冊證書》，批準公司自主研發的鹽酸伊立替康脂質體注射液（II）（商標名：越優力®）上市，本品聯合氟尿嘧啶（5-FU）和亞葉酸鈣（LV），用於既往經吉西他濱為基礎的化療治療失敗的不可切除的局部晚期或轉移性胰腺癌患者的治療。

本品開展的一項隨機、雙盲、平行對照、多中心III期臨床研究（PAN-HEROIC-1）研究結果表明，鹽酸伊立替康脂質體（II）聯合5-FU/LV對比安慰劑聯合5-FU/LV可顯著延長患者總生存期（OS）¹。

胰腺癌是臨床常見的消化係統惡性腫瘤，起病隱匿、惡性程度高，多數患者確診即為晚期，複發轉移率高、死亡率高，患者5年生存率（<8%）遠低於其他惡性腫瘤，2020年全球胰腺癌死亡病例46.6萬例，在所有惡性腫瘤中排第7位²。

局部晚期和轉移性胰腺癌患者掣肘於極有限的藥物選擇及療效，其生存期短、生活質量低，5年生存率不足10%³，特別在二線治療中，仍缺乏中國人群大樣本注冊研究證據，所以該患者人群對新的治療方案的需求更加迫切。

伊立替康作為拓撲異構酶I抑製劑，可以在體內羧酸酯酶的作用下轉化成活性代謝產物SN-38，並與拓撲異構酶複合物結合，阻止DNA超螺旋結構斷裂單鏈的再連接，導致DNA斷裂，促進細胞凋亡，抑製腫瘤發展，伊立替康也因此成為多個經典化療方案中的基石^2,4。但是伊立替康雖已廣泛應用於臨床，卻仍存在藥物穩定性差，半衰期不理想，普通劑型的伊立替康很難避免其藥物學特性所帶來的療效降低，副作用增多的風險⁴，增加了臨床管理難度，降低了患者的依從性。如何保護藥物有效成分，提高穩定性，成為伊立替康降毒增效的關鍵。

脂質體具有高效低毒、靶向給藥等優勢，已作為多種藥物載體並在臨床使用^5,6。基於脂質體的優良載藥特性，恒瑞医药曆經十餘年，利用脂質體專利技術將伊立替康包裹進磷脂雙分子層中，得到了一種可被動靶向分布於瘤體的新製劑——鹽酸伊立替康脂質體（II），其具有以下特性：①通過獨有的處方設計篩選和工藝開發，獲得高載藥量和高包封率的伊立替康脂質體，並具有優良的穩定性⁷。②聚乙二醇化脂質體表麵富集水化層，提供更好的空間阻隔，減少調理素吸附至脂質體表麵，屏蔽網狀內皮係統的識別和攝取，延長體內循環時間^8,9。③通過控製脂質體的粒徑<100nm，減少體內清除，延長體內滯留時間，並可更多滲透到腫瘤組織中，達到精準穿透至腫瘤部位的作用^10,11。

目前，伊立替康脂質體（II）聯合5-FU/LV和奧沙利鉑一線治療胰腺癌的III期臨床研究（NCT05751850）也正在開展中，除此之外，伊立替康脂質體（II）也在結直腸癌、食管癌等領域進行探索，未來有望惠及更多消化道腫瘤患者。

作為創新型國際化製藥企業，恒瑞医药多年來深入踐行“科技為本、為人類創造健康生活”的使命，截至目前已在國內獲批上市15款1類創新藥、4款自研2類新藥。目前，在抗腫瘤領域，公司共有51款創新產品在研。本次，公司鹽酸伊立替康脂質體注射液（II）獲批，將為胰腺癌患者人群帶來更多治療選擇。在胰腺癌治療領域，公司聚焦未滿足的臨床需求積極布局，有多個產品正在開展臨床試驗。

未來，恒瑞医药將繼續立足民生需求，爭分奪秒推進創新藥研發，努力研製出更多的新藥好藥，服務健康中國，惠及全球患者。

關於PAN-HEROIC-1研究

PAN-HEROIC-1研究是由中國藥科大學附屬南京天印山醫院秦叔逵教授和上海交通大學附屬仁濟醫院王理偉教授牽頭開展的多中心、隨機、雙盲、對照的III期臨床研究，旨在評估伊立替康脂質體（II）+5-FU/LV對比安慰劑+5-FU/LV兩種方案二線治療吉西他濱治療失敗後的局晚期/轉移性胰腺癌的療效和安全性。

該研究共納入298例患者，入組患者按1:1隨機接受伊立替康脂質體（II）+5-FU/LV方案或安慰劑+5-FU/LV方案治療，直至疾病進展或不耐受。主要研究終點為OS，次要研究終點包括PFS、客觀緩解率（ORR）等（圖1）。中位隨訪時間為12.81個月，OS數據分析截至2021年11月18日¹。

圖1：PAN-HEROIC-1研究設計

在2022年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，PAN-HEROIC-1研究結果重磅公布。主要研究終點方麵，伊立替康脂質體（II）組較安慰劑組的中位OS顯著延長2.4個月(7.39個月vs.4.99個月，HR=0.63，P=0.0019)，死亡風險降低了37%1（圖2）。

圖2：PAN-HEROIC-1研究中位OS結果

次要研究終點PFS，伊立替康脂質體（II）組相對安慰劑組顯著延長了2.73個月（4.21個月vs.1.48個月，HR=0.36，P<0.0001），疾病進展和死亡風險降低64%（圖3）。

圖3：PAN-HEROIC-1研究中位PFS結果

安全性數據方麵，非頭對頭對比伊立替康注射液，伊立替康脂質體（II）出現3級及以上腹瀉以及其他不良事件明顯減少。

參考文獻：

1.L. Wang, et al. 2022 ESMO. LBA61

https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2022/hr070803-plus-5-fu-lv-versus-placebo-plus-5-fu-lv-in-second-line-therapy-for-gemcitabine-refractory-locally-advanced-or-metastatic-pancreatic-cance.

2.WHO.Globocan 2020: Available at: https://gco.iarc.fr/today.

3.Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.

4.Kciuk M, et al. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4919.

5.Guimarães D, et al. Int J Pharm. 2021;601:120571.

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8.Rommasi F,Esfandiari N.Nanoscale Res Lett. 2021;16(1):95.

9.D'souza AA, Shegokar R. Expert Opin Drug Deliv. 2016;13(9):1257-1275.

10.Danaei M, et al. Pharmaceutics. 2018;10(2):57.  

11.Nong J, et al. Adv Drug Deliv Rev. 2022;184:114180.

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