近日，《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範(2024年版)》(以下簡稱CBCS指南)^[1]重磅更新發布。作為乳腺癌領域最重要、最權威的中國診療規範之一，CBCS指南緊跟國際步伐和前沿進展，對乳腺癌篩查、檢查、診療和報告進行了全麵總結和闡述。此次指南推薦中，新增了恒瑞医药2款創新藥適應症，分別為吡咯替尼聯合治療HER2陽性轉移性乳腺癌的一線治療方案，以及達爾西利治療HR陽性HER2陰性轉移性乳腺癌(MBC)的一線及二線治療方案。至此，這兩款創新藥已上市乳腺癌適應症均獲2024CBCS指南推薦。

乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一。統計數據表明^[2]，2020年全球新確診的女性乳腺癌發病人數約有226.1萬例，占女性所有新發惡性腫瘤病例的24.5%。HER2分子是乳腺癌預後較差的獨立預測因子，HER2陽性乳腺癌大約占20-25%^[3]，且藥物選擇性單一，臨床應用中存在著巨大未被滿足的臨床需求。HR陽性/HER2陰性乳腺癌是最常見亞型，占所有乳腺癌的65%-70%^[4]。

吡咯替尼聯用一線治療HER2陽性轉移性

乳腺癌獲指南推薦

吡咯替尼是恒瑞自主研發並擁有知識產權的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑製劑（TKI），是中國首個自主研發的抗HER1/HER2/HER4靶向藥。2018年，吡咯替尼憑借Ⅱ期臨床研究獲國家藥品監督管理局附條件批準上市，是實體瘤領域中國首個憑借Ⅱ期臨床研究獲附條件批準上市的創新藥。目前，吡咯替尼已在國內獲批上市3個乳腺癌領域適應症。其中，聯合卡培他濱治療HER2陽性、接受過曲妥珠單抗治療的複發或轉移性乳腺癌適應症、聯合曲妥珠單抗和多西他賽用於HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療此前已被CBCS指南納入推薦^[5、6]。

本次吡咯替尼與曲妥珠單抗和多西他賽聯合一線治療HER2陽性轉移性乳腺癌(MBC)被2024CBCS指南作為推薦方案，是基於一項隨機對照、多中心、雙盲的Ⅲ期PHILA研究結果[7]：該聯合治療方案具有顯著的PFS獲益和可控的安全性，中位無進展生存期（mPFS）達24.3個月，突破兩年的中位無進展生存期。該研究結果於2022年以口頭報告形式亮相歐洲腫瘤內科學會(ESMO)^[8]，於2023年10月發表於權威期刊《英國醫學雜誌》(British Medical Journal，簡稱BMJ；影響因子：105.7)^[7]。

PHILA研究相對於曲帕雙靶的CLEOPATRA研究^[9]來說，更貼近中國當下的臨床實踐：更多曲妥珠單抗經治患者；晚期一線研究中更大規模的中國人群數據。基於該研究的出色成果，2023年4月，國家藥監局（NMPA)批準吡咯替尼與曲妥珠單抗和多西他賽聯合用於HER2陽性晚期乳腺癌一線治療，這是吡咯替尼在中國獲批的第三個適應症，也是中國首個獲批的受體酪氨酸激酶抑製劑（TKI）聯合大分子抗體藥物用於治療晚期乳腺癌的雙靶組合，為此類患者帶來用藥新選擇。

此外，該方案已得到國內三大權威指南《中國晚期乳腺癌規範診療指南（2022版）》^[10]、《中國抗癌協會診治指南與規範（2022年精要版）》^[11]、《CSCO乳腺癌診療指南（2023年）》^[12]共同推薦作為一線治療新選擇，並且已納入2023國家醫保目錄。

達爾西利一線及二線治療HR陽性

HER2陰性MBC獲指南推薦

達爾西利是恒瑞医药自主研發的高度選擇性小分子CDK4/6抑製劑。2021年12月獲批上市，聯合氟維司群用於HR陽性，HER2陰性的經內分泌治療後進展的複發或轉移性乳腺癌的治療，為中國乳腺癌患者帶來新的選擇。2023年6月，達爾西利獲批第二個適應症，聯合芳香化酶抑製劑作為初始治療，適用於HR陽性，HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

本次新版指南在CDK4/6抑製劑選擇中增加了達爾西利，作為一線及二線治療HR陽性HER2陰性MBC的推薦方案。

以上適應症的獲批是基於達爾西利晚期兩項隨機、雙盲Ⅲ期臨床研究DAWNA-1和DAWNA-2。DAWNA-1研究^[13]入組了361例既往內分泌治療複發或進展，晚期接受過≤1線化療的HR陽性HER2陰性局部晚期或轉移性的中國乳腺癌患者，經2：1隨機接受達爾西利或安慰劑聯合氟維司群治療。結果顯示，與安慰劑組相比，達爾西利組患者的主要終點——研究評估的PFS顯著延長，15.7個月 vs 7.2個月(HR=0.42)。DAWNA-2研究^[14]入組了456例晚期未接受過係統治療的HR陽性HER2陰性局部晚期或轉移性的中國乳腺癌患者，旨在驗證達爾西利聯合來曲唑或阿那曲唑的療效和安全性。研究結果顯示，達爾西利組中位PFS高達30.6個月，相較於安慰劑聯合組的18.2個月，降低49%的疾病進展或死亡風險。

DAWNA係列研究的入組人群更貼合中國的臨床實踐：發病高峰年齡較西方國家偏早，初診晚期患者年齡較輕，大部分患者被確診時尚未絕經，為中國乳腺癌患者帶來了適宜有效的新選擇。兩項研究先後作為口頭報告在2021年ASCO和2022年ESMO大會公布，全文發表在頂級學術期刊《自然醫學》(Nature Medicine)(IF:82.9)和《柳葉刀·腫瘤學》(Lancet Oncology)(IF:51.1)。

國產創新藥顯示出良好的有效性和安全性，對提高中國患者用藥可及性具有不可替代的作用。吡咯替尼和達爾西利研發的初衷就是希望解決中國患者的藥品可及性問題。

吡咯替尼作為抗HER2 TKI，在CBCS指南的推薦貫穿早期、晚期一線和晚期二線。達爾西利作為首個中國自主研發的CDK4/6抑製劑，也是目前國內晚期適應症覆蓋麵領先的CDK4/6抑製劑。目前，吡咯替尼和達爾西利已上市所有適應症全部納入醫保，進一步為乳腺癌患者降低了經濟負擔。兩款創新藥仍在持續探索新適應症、新的藥物組合、新的安全性優化方案，以期努力為中國乳腺癌患者打造全程管理的中國方案。

作為創新型國際化製藥企業，恒瑞医药多年來深入踐行“科技為本、為人類創造健康生活”的使命，目前已在國內獲批上市13款自研1類創新藥、1款自研2類新藥及2款合作引進創新藥。目前，在抗腫瘤領域，公司共有51款創新產品在研。未來，恒瑞医药將繼續立足民生需求，爭分奪秒推進創新藥研發，努力研製出更多的新藥好藥，服務健康中國，惠及全球患者。

聲明：

1.本文僅供醫療衛生專業人士參閱，非廣告用途。

2.恒瑞医药不對任何藥品和/或適應症作推薦。

3.本文涉及的信息僅供參考，請遵從醫生或其他醫療衛生專業人士的意見或指導。醫療衛生專業人士作出的任何與治療有關的決定應根據患者的具體情況並遵照藥品說明書。

參考文獻：

[1]中國抗癌協會乳腺癌專業委員會等，《中國癌症雜誌》2023年第33卷第12期.

[2] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al: Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 71:209-249, 2021.

[3] 2022 NCCN guideline-Breast Cancer.

[4] Huppert LA, Gumusay O, Idossa D, et al. Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer. CA Cancer J Clin. 2023 Sep-Oct;73(5):480-515. doi: 10.3322/caac.21777.

[5]中國抗癌協會乳腺癌專業委員會等，《中國癌症雜誌》2021年第31卷第8期

[6]《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範(2022年版)》精要版

[7]Xu BH, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (PHILA): a randomized phase 3 trial. 2022 ESMO. Abstract LBA19.

[8]Xu BH，Ma F, Yan M, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ 2023;383:e076065.

[9] Swain SM, Miles D, Kim SB, et al; CLEOPATRA study group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530

[10]《中國晚期乳腺癌規範診療指南（2022年版）》

[11]《中國抗癌協會診治指南與規範（2022年精要版）》

[12]《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南》

[13]Xu B, Zhang Q, Zhang P, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021;27(11):1904-1909. doi:10.1038/s41591-021-01562-9.

[14]Zhang P, Zhang Q, Tong Z, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(6):646-657. doi:10.1016/S1470-2045(23)00172-9.