近日，由中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）王曉稼教授牽頭開展的“吡咯替尼聯合多西他賽一線治療HER2陽性轉移性乳腺癌的開放、多中心Ⅱ期臨床研究（PANDORA）”正式發表於國際知名雜誌《自然》雜誌子刊《自然·通訊》(Nature Communications, IF: 16.6)^[1]。該研究結果表明，吡咯替尼與多西他賽的聯合治療顯示出良好的抗腫瘤活性，並帶來了無進展生存期（PFS）獲益。

吡咯替尼聯合多西他賽一線治療HER2陽性轉移性乳腺癌的開放、多中心Ⅱ期臨床研究（PANDORA）發表於《Nature Communications》

研究背景

曲帕雙靶聯合紫杉類藥物奠定了HER2陽性晚期乳腺癌一線標準治療地位【無進展生存期（PFS）^[2]：18.7m vs 12.4m，P<0.001；8年總生存（OS）率^[3]: 37%vs 23%，P<0.001】，但Cleopatra研究納入曲妥珠單抗（下文簡稱“H”）經治人群比例為11%^[2]，可能已無法完全指導當下的臨床實踐，目前尚無大型臨床研究探索早期接受曲妥珠單抗治療的患者晚期一線繼續接受H治療的療效。

PHILA研究顯示吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽為HER2陽性晚期乳腺癌一線帶來新的治療選擇^[4]，PFS：24.3m vs 10.4m，P<0.001；H經治人群PFS：NR vs 9.3m，HR=0.23；H未經治人群PFS：21.9m vs 10.4m，HR=0.45。隨著HER2陽性轉移性乳腺癌（MBC）治療策略的發展，新型治療藥物及治療組合不斷湧現，一些研究正在探索ADC及TKI在晚期HER2陽性乳腺癌一線治療的應用。

吡咯替尼是恒瑞自主研發並擁有知識產權的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑製劑（TKI），是中國首個自主研發的抗HER1/HER2/HER4靶向藥。本研究旨在探索吡咯替尼聯合多西他賽一線治療HER2陽性晚期乳腺癌療效與安全性。

研究設計

PANDORA研究是一項全國多中心、單臂試驗，采用Simon兩階段設計，從2019年06月至2021年06月，在全國10家中心入組了79例HER2陽性MBC患者，接受吡咯替尼400 mg/d+多西他賽75mg/m2治療。主要終點為客觀緩解率（ORR），次要終點包括PFS、緩解持續時間（DoR）、臨床獲益率（CBR）和安全性等。此外，研究采用561個基因的測序組進行生物標誌物分析，以探索與療效的相關性。

研究結果

吡咯替尼聯合多西他賽一線治療HER2陽性乳腺癌，展示出良好的抗腫瘤作用：確認ORR在意向性分析（ITT）人群為79.7%，在符合方案（PP）人群為81.8%；TTR（從首次用藥至首次PR/CR的時間）為1.51個月，反映了吡咯替尼能夠快速縮瘤，降低腫瘤負荷；中位PFS為16.0個月，既往H經治人群為20.8個月，既往H未經治人群為14.8個月，與PHILA研究趨勢保持一致（已被PHILA研究引用）；吡咯替尼能夠延遲腦轉移的發生，CNS（中樞神經係統）事件發生率僅為7.6%。安全性方麵，吡咯替尼聯合多西他賽治療整體安全性良好。

Biomarker（生物標誌物）分析結果：在突變基因中，TP53（48.4%）和PIK3CA（38.7%）最常見。與PIK3CA野生型患者相比，攜帶PIK3CA突變的患者顯示PFS在數值上更短。TP53突變患者和TP53野生型患者的PFS無顯著差異。CCNE1和IGF1R擴增患者的PFS更短。未觀察到微衛星不穩定性（MSI）或腫瘤突變負荷（TMB）與PFS之間的相關性。在既往接受曲妥珠單抗治療的患者和疾病複發或轉移性患者中更常檢測到MYC擴增。

總結

PANDORA研究結果表明，吡咯替尼與多西他賽聯合治療HER2陽性轉移性乳腺癌顯示出良好的抗腫瘤活性，並且帶來了PFS獲益。PANDORA研究為III期PHILA研究提供了療效及安全性信息，有望與PHILA研究共同助力吡咯替尼在HER2陽性乳腺癌晚期一線治療的應用，為患者帶來更多獲益和新希望。

未來，恒瑞医药將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研製出更多更好的新藥，服務健康中國，惠及全球患者。

聲明：本文僅為展示醫學研究最新進展，不代表對於治療方法和藥品的推薦，相關藥品的使用請谘詢專業醫師。

參考文獻：

1. Zheng, Y., Cao, WM., Shao, X. et al. Pyrotinib plus docetaxel as first-line treatment for HER2-positive metastatic breast cancer: the PANDORA phase II trial. Nat Commun 14, 8314 (2023).

2. Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34.

3. Swain SM, et al. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

4. Binghe Xu, et al. BMJ. 2023 Oct 31:383:e076065.