近日，由華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院馬丁院士牽頭開展的“新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期宮頸癌單臂II期研究(NACI研究)”結果發表於國際腫瘤學領域頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology，IF：51.1)^[1]。研究結果顯示，全分析集(FAS)人群中客觀緩解率(ORR)為98%，病理完全緩解(pCR)率為38%；活動分析集(AAS)人群中ORR為100%，pCR為39%，整體安全可控。事後分析顯示，影像學結果和病理學結果之間具有潛在相關。探索性分析發現，pCR患者免疫細胞浸潤水平更高。作為首個報道的探索新輔助化療激活局部抗腫瘤免疫後再聯合免疫檢查點抑製劑（ICI）治療局部晚期宮頸癌的臨床研究，該研究結果有望為PD-L1表達陽性的局部晚期宮頸癌患者提供治療新選擇。

NACI研究發表於The Lancet Oncology

研究背景

宮頸癌是目前困擾女性的惡性腫瘤之一，其中局部晚期宮頸癌約占宮頸癌的37%，同步放化療為目前局部晚期宮頸癌的標準治療，但是23.3%-34.4%患者治療後會出現複發或轉移^[2]。新輔助化療後進行根治性手術與同步放化療有著相似的總生存期，但是前者的無病生存期(DFS)較同步放化療相比是偏低的^[3,4]。同時，9.8%-30.6%的患者對新輔助化療響應不佳^[5]，超過30%的患者需要術後輔助放療或放化療，以上問題嚴重製約了新輔助化療在局部晚期宮頸癌患者中的應用。近年來，免疫治療在晚期或複發性宮頸癌中取得了顯著進展，KEYNOTE-826研究證實免疫聯合化療較單藥化療可顯著改善PD-L1陽性患者總生存期和無進展生存期^[6,7]。最新的研究證實，化療後腫瘤免疫微環境的改變可能使腫瘤對免疫治療更加敏感，免疫聯合化療新輔助治療有望提高患者的療效應答^[8,9]。

卡瑞利珠單抗是恒瑞医药自主研發的人源化抗PD-1單克隆抗體，在多種類腫瘤研究中顯示出良好的療效和安全性^[10]。這項Ⅱ期研究旨在評估新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗治療PD-L1陽性局部晚期宮頸癌患者的抗腫瘤活性和安全性。

研究設計

本研究為一項多中心、開放、單臂II期臨床試驗，納入新診斷、PD-L1表達陽性(CPS ≥1)、局部晚期(FIGO為IB3、IIA2和腫瘤直徑≥4cm IIB/IIIC1r期)宮頸癌患者。患者先接受1個周期誘導化療，再接受2個周期化療聯合卡瑞利珠單抗治療，療效評估為完全緩解(CR)/部分緩解(PR)的患者接受手術，術後根據美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南的推薦行輔助治療或直接進行隨訪，疾病穩定(SD)/疾病進展(PD)患者則接受同步放化療。

主要研究終點為客觀緩解率(ORR)；次要研究終點包括病理完全緩解率(pCR)、3年/5年總生存期(OS)、3年/5年無事件生存期(EFS)、新輔助治療相關不良事件(TRAEs)、手術切淨率、手術並發症發生率和術後輔助治療比例；探索性終點為治療過程中血液及腫瘤局部免疫相關因子及細胞的變化，篩選預測PD-1抑製劑有效性的生物指標。

圖1. 研究設計

研究結果

自2020年12月1日至2023年2月10日，共篩選117例患者，納入85例，並接受至少一次卡瑞利珠單抗治療。其中，82例為鱗癌，36例CPS ≥10，67例感染HPV16/HPV18(表1)。

表1. 基線特征

FAS集人群，85例患者ORR為98%，16例達到CR，pCR為38%。2例患者接受卡瑞利珠單抗治療後退出未進行影像學評估。AAS集人群，所有患者疾病均得到緩解，ORR為100%，16例達到CR，pCR為39%(表2)。

表2. 療效表

新輔助治療後，81例患者接受了廣泛性子宮切除術及盆腔淋巴結清掃術，其中有20例患者根據NCCN指南需要進行術後輔助治療，16例建議術後行同步放化療(CCRT)，4例建議術後行輔助放療。14例患者有淋巴結轉移(圖2)。

圖2. 輔助治療

事後亞組分析顯示：CR組和PR組患者在年齡、病理類型、FIGO分期、分化分級、HPV狀態等方麵均無顯著差異，雖然CR組患者CPS評分略高，但是差異無統計學意義(P=0.082)(表3)。

表3. 事後亞組分析表

值得注意的是，在研究期間沒有報告嚴重的TRAEs，整體安全性可控。

探索性分析表明，在non-pCR和pCR中沒有明顯的驅動突變頻率和其他基因組因素的區別。通過多重免疫熒光(mIF)和免疫組化(IHC)分析發現免疫細胞豐度和腫瘤MHC-I、MHC-II的表達相關。經化療誘導和新輔助免疫聯合化療治療後，與治療相關的通路分析顯示，在pCR患者中EMT(上皮間質轉化)明顯降低，而在non-pCR患者中並未觀察到這一現象；所有患者的調節性T細胞(Treg)顯著降低，pCR患者降低幅度更大。相反，漿細胞、生發中心B細胞、三級淋巴結構、細胞毒性T細胞在治療後逐漸增加，值得注意的是，pCR患者在這些方麵比non-pCR顯示出更顯著的變化(圖3)。

圖3. 探索性分析

結論

新輔助化療後進行根治性手術與同步放化療有著相似的總生存期，但是新輔助化療後進行根治性手術的患者如術後無危險因素則可選擇不做輔助治療，這大大降低了放療所導致的放射性膀胱炎、放射性胃腸炎甚至腸瘺、皮膚損傷、卵巢早衰、陰道功能毀損等並發症的發生，將明顯提高患者的生活質量。本項研究創新性進行了一周期的誘導化療後進行卡瑞利珠單抗聯合化療新輔助治療局晚期宮頸癌，顯示出了良好的抗腫瘤活性，且安全性可控，有望為局部晚期宮頸癌新輔助治療提供了新的選擇。

作為創新型國際化製藥企業，恒瑞医药多年來深入踐行“科技為本、為人類創造健康生活”的使命，已在國內獲批上市13款自研1類創新藥、1款自研2類新藥及2款合作引進創新藥，其中抗腫瘤創新藥達9款。目前，在抗腫瘤領域，公司共有51款創新產品在研。

未來，恒瑞医药將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研製出更多更好的新藥，為服務健康中國、造福全球患者貢獻更多力量。

聲明：本文僅為展示醫學研究最新進展，不代表對於治療方法和藥品的推薦，相關藥品的使用請谘詢專業醫師。

參考文獻：

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