編者按

醫藥創新，造福患者。但很多人也許不知道，一款創新藥從研發到上市，往往要十年甚至數十年的漫漫求索路。恒瑞医药微信公眾號推出《創新之路》欄目，我們希望通過講述國產創新藥誕生背後的故事，展現中國科研工作者擔當和作為，營造創新發展良好氛圍，並為我國醫藥創新實踐提供一份思考的力量。

11月是“國際肺癌關注月”，讓我們一起揭秘中國首個獲批小細胞肺癌適應症的自主研發PD-L1抑製劑背後的研發故事。今年3月，中國首個獲批小細胞肺癌適應症的自主研發PD-L1抑製劑、恒瑞医药1類新藥阿得貝利單抗（艾瑞利^®）獲批上市，打破了3年來進口PD-L1抑製劑產品在治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）領域的壟斷地位，為中國小細胞肺癌患者帶去治療新希望。阿得貝利單抗守護患者生命健康背後，是一條怎樣的自主研發之路？醫療媒體《奇點網》對阿得貝利單抗的研發曆程進行報道，我們特別轉載了這篇文章，分享給大家。

前言

在全球範圍內，肺癌是發生率第二高的癌症，也是癌症死亡的主要原因。

小細胞肺癌（SCLC）約占所有肺癌的15%，它進展迅速，而且在早期就發生轉移。據統計，大約70%的患者確診時就已經處於廣泛期^[1]。

科學家為了開發新療法做出了巨大努力，然而幾十年來以鉑類為基礎的化療仍然是廣泛期SCLC（ES-SCLC）的標準一線治療方案，這些治療方案的中位總生存期為9-11個月^[2]。

PD-L1抑製劑的出現，改變了ES-SCLC的治療框架。在IMpower133^[3,4]和CASPIAN^[5,6]研究中，與化療相比，PD-L1抑製劑聯合化療給ES-SCLC患者帶來了總生存期的顯著改善。由吉林省腫瘤醫院程穎教授和中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授共同擔任主要研究者的CAPSTONE-1研究，又將PD-L1抑製劑聯合化療治療ES-SCLC的療效提升到了新高度，該研究成果已發表在頂級醫學期刊《柳葉刀·腫瘤學》雜誌上。

▲ 論文首頁截圖

CAPSTONE-1研究數據表明，PD-L1抑製劑阿得貝利單抗聯合化療組的中位總生存時間（OS）達到了15.3個月，患者的死亡風險下降了28%（p=0.0017）。這也是迄今為止，PD-L1抑製劑聯合化療取得的最長中位OS（mOS）^[7]。

阿得貝利單抗的優異表現，與恒瑞研發團隊的精心設計密不可分。

精挑細琢，追求純淨

單克隆抗體已經成為治療各類惡性腫瘤的重要手段。

與小分子藥物不同，單克隆抗體藥物除了可以阻斷信號通路之外，還可以通過Fc段與效應免疫細胞表麵的受體FcγR結合，介導免疫應答反應。這也是單克隆抗體發揮療效的重要生物學基礎。

例如，單克隆抗體的Fc段與FcγRI結合，可誘發抗體依賴性細胞因子釋放（ADCR），Fc段與FcγRIIa結合可以介導抗體依賴性細胞介導的吞噬作用（ADCP），Fc段與FcγRIIIa結合可介導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）^[8-10]。此外，一些治療性單克隆抗體還可以介導補體（C1q）依賴的細胞毒性作用（CDC）。簡單來說，這些作用都會導致靶細胞死亡。

既往已上市的PD-L1抑製劑在抗體篩選時，考慮PD-L1表達在腫瘤細胞表麵，除了阻斷PD-L1/PD-1通路，恢複T細胞識別殺傷腫瘤的作用，同時會保留抗體Fc段與FcγR結合的能力，從而利用抗體Fc段的效應功能進一步殺傷腫瘤細胞。

然而，早在2015年就有文獻報道，PD-L1不僅在腫瘤細胞表達，在包括T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞（DCs）等免疫細胞上也有表達^[11]。有文獻指出，免疫檢查點抑製劑，不希望免疫細胞耗盡，消除Fc段功能尤為重要^[12]。

因此，恒瑞的研發團隊在立項之初就確定，新開發的單克隆抗體隻作為PD-1/PD-L1信號通路的抑製劑，盡可能消除對免疫細胞的潛在不良影響。這和之前進口藥物的研發思路完全不一樣。在這個大原則的指引下，天然沒有CDC作用，且ADCC和ADCP作用較弱的lgG4型抗體成了首選。

基於設定的高親和力、高阻斷活性及高體外免疫刺激活性目標，恒瑞的研發團隊從大量的雜交瘤抗體中篩選獲得目標IgG4型抗體，並完成人源化。

在篩選到合適的靶向PD-L1的lgG4型抗體之後，接下來要做的就是進一步消除/降低ADCC、ADCP和ADCR作用。ADCR效應的降低，一方麵可以減少IL-8的釋放，增強免疫療效，另一方麵可以減少IL-6的釋放，減少免疫相關不良反應的發生。

因此，恒瑞的研發團隊給阿得貝利單抗的Fc段實施了234A/235A定點改造。改造後，與野生型IgG4型抗體相比，阿得貝利單抗與FcγRIIIa、FcγRIIa和FcγRI的親和力顯著降低。

以上的選擇和改造，最大限度地降低了阿得貝利單抗的效應功能，對表達PD-L1的免疫細胞起到了很好的保護作用。從目前查閱的文獻來看，阿得貝利單抗也是截至目前唯一一個公布Fc段改造位點的國產免疫檢查點抑製劑。

不過，阿得貝利單抗的改造沒有就此結束。由於在自然情況下，IgG4型抗體之間的抗原結合片段（Fab）會發生置換，形成一個新的雙特異性抗體^[13]，而且這種置換還會導致不良反應的發生^[14]。因此，研究人員得解決IgG4型抗體的這一弊病。

好在科學家早就找到了解決方案，隻要給抗體Fab段實施S228P突變改造，就可以避免lgG4型抗體的Fab段置換，使抗體更穩定^[13]。阿得貝利單抗的Fab段就采用了S228P突變改造。

與同類對比藥物相比：阿得貝利單抗與PD-L1的結合角度更居中；結合區域更接近其天然受體PD-1；結合麵積更接近其天然受體PD-1。

此外，衡量免疫檢查點抑製劑的另外一個重要指標就是親和力，即PD-1/PD-L1抑製劑與受體之間的結合力。親和力的強弱，直接影響到了藥物效果、臨床的最佳劑量和部分不良反應程度。

親和力常見評估指標為解離常數Kd，Kd表示處於平衡狀態時配體與受體的解離程度，Kd值越大，說明解離越多，代表配體與受體之間的親和力越弱；Kd值越小，說明解離越少，代表配體與受體間的親和力越強。

研究數據顯示，阿得貝利單抗的解離常數Kd值僅為0.27×10-10nmol/L較低，親和力相較於已上市的PD-L1抑製劑更強^[7]。

抗瘤能力、安全性得到驗證

那麽上麵一係列的精心設計有沒有提高阿得貝利單抗的抗癌活性和安全性呢？

在臨床前的IFN-γ釋放實驗中，研究人員發現阿得貝利單抗刺激T細胞釋放IFN-γ的EC50值更低，說明阿得貝利單抗激活T細胞的能力強。

現在回頭看CAPSTONE-1研究數據的話，就會發現創紀錄的中位OS（阿得貝利單抗+化療 vs 單純化療：15.3個月 vs 12.8個月）^[7]，也印證了阿得貝利單抗具有很強的抗腫瘤活性。

▲ 阿得貝利單抗聯合化療一線治療mOS達15.3個月，顯著優於單純化療

阿得貝利單抗的安全性數據也是非常值得關注，CAPSTONE-1研究表明，阿得貝利單抗聯合化療治療組的≥3級免疫相關不良事件發生率低，均不超過1.8%^[7]。從因任何不良事件（AE）導致的死亡和停藥率來看，阿得貝利單抗相較其他已經獲批ES-SCLC適應證的PD-1/PD-L1抑製劑也更低^[3,5,15]。

阿得貝利單抗的正式獲批上市，背後凝聚了眾多科學家、研究者的智慧和心血。同時也是中國創新藥發展的一個縮影，體現著中國自主研發實力的提高。總的來說，阿得貝利單抗的研發從抗體選擇到抗體改造，都沒有跟隨進口PD-L1抑製劑的研發思路，彰顯了國產創新藥研發的新力量，期待阿得貝利單抗未來能夠造福更多中國小細胞肺癌患者。

聲明：本文僅供醫學藥學專業人士作為學術參考，不得用於商業活動。

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