11月21日，由江蘇省腫瘤醫院朱梁軍教授團隊牽頭開展的“吡咯替尼聯合卡瑞利珠單抗和化療一線治療HER2陽性晚期胃和胃食管交界處腺癌”研究發表於《柳葉刀》子刊（eClinicalMedicine）(IF=15.1)^[1]。該研究結果顯示，吡咯替尼聯合卡瑞利珠單抗和化療一線治療HER2陽性晚期胃和胃食管交界處腺癌顯示出良好的抗腫瘤活性和可控的安全性，有望為更多晚期胃和胃食管交界處腺癌患者帶來治療新選擇。

吡咯替尼聯合卡瑞利珠單抗和化療一線治療HER2陽性晚期胃和胃食管交界處腺癌研究發表於eClinicalMedicine

研究背景

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，每年約有100萬新發病例和80萬死亡病例。其中，50%的患者被診斷為胃癌晚期，預後較差，大約20%的患者的人表皮生長因子受體2(HER2)為陽性^[2,3]。

吡咯替尼是恒瑞医药自主研發的一種小分子不可逆的酪氨酸激酶抑製劑(TKI)，可阻斷EGFR/HER1、HER2和HER4表達，已在胃癌中顯示出抗腫瘤活性^[4,5]。III期PHOEBE試驗顯示，在HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療中，吡咯替尼聯合卡培他濱能顯著改善無進展生存期(PFS)^[6]。一項回顧性研究顯示^[7]，卡瑞利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療治療HER2陽性晚期胃癌的客觀緩解率(ORR)高於曲妥珠單抗聯合化療。

基於以上證據，朱梁軍教授團隊開創性探索了新型靶免藥物與化療的治療方案，在HER2陽性的晚期不可切除或轉移性胃和胃食管交界處腺癌患者中開展了一項吡咯替尼聯合卡瑞利珠單抗和化療作為一線治療的劑量遞增和擴展I期臨床研究。

研究方法

本研究是一項多中心、單臂、開放標簽的劑量遞增(1a)和劑量擴展(1b)的I期研究(ChiCTR2000029717)，共招募了41例既往未接受過治療的HER2陽性晚期不可切除或轉移性胃和胃食管交界處腺癌患者，入組患者≥18周歲，根據RECIST v1.1標準有可測量病灶，ECOG評分為0-1。

在1a階段，采用傳統的3+3劑量遞增設計。患者注射卡瑞利珠單抗(200 mg，D1，Q3W)，CapeOX方案：靜脈注射奧沙利鉑(130 mg/m2，D1，Q3W)，口服卡培他濱(1000 mg/m2，D1-14，Q3W)，口服吡咯替尼(240 mg或320 mg或400 mg，QD，Q3W)。在1b階段，使用了吡咯替尼的推薦劑量(RP2D)，並招募了更多患者，患者可服用洛呱丁胺預防腹瀉。主要研究終點為安全性、最大耐受劑量(MTD)、RP2D和確認的ORR，次要研究終點為疾病控製率(DCR)、PFS和總生存期(OS)。

研究結果

1  患者基線特征

2020年6月至2021年6月期間，試驗共納入41例患者(10例患者在1a期，31例患者在1b期)，所有患者均接受了至少一個周期的吡咯替尼聯合卡瑞利珠單抗和CapeOX治療（圖1）。其中56.1%患者的原發腫瘤在胃部，43.9%患者的原發腫瘤位於胃食管交界處。此外，75.6%的患者的HER2免疫組化(IHC)評分為3+(表1)。

圖1. 患者分布

表1. 患者基線

2  安全性

吡咯替尼在劑量400 mg時觀察到了3例患者出現劑量限製性毒性(DLT)，因此確定吡咯替尼MTD和RP2D為320 mg。在1a和1b期，未發現新的安全性信號。在接受吡咯替尼RP2D治療的35例患者中，未發生因TEAEs導致的死亡。

3 有效性

35例接受吡咯替尼RP2D治療的患者中有27例進行了基線後腫瘤評估，ORR為92.6%，DCR為100%，其中，3例(11.1%)患者完全緩解，22例(81.5%)患者部分緩解，2例(7.4%)患者疾病穩定。經確認後的ORR為77.8%，包括2例(7.4%)患者完全緩解，19例(70.4%)患者部分緩解。此外，在全分析集(FAS集)中，經確認的ORR為61.0%，共有7個PFS事件，中位PFS尚未達到，6個月和12個月的PFS分別為81.1%和67.0%(圖2A)。中位OS為22.1個月，6個月和12個月時的OS率分別為94.3%和86.4%(圖2B)。接受吡咯替尼RP2D治療的患者，6個月和12個月的PFS率分別為91.8%和84.2%，OS率為96.6%和91.5%。

圖2. FAS集中的無進展生存期(A)和總生存期(B)

4  生物標誌物研究

對12例患者的基線組織樣本進行了第二代測序，其中1例患者完全緩解，9例患者部分緩解，2例患者疾病穩定。中位腫瘤突變負荷(TMB)為6.98 mut/Mb，TP53(11/12，92%)和ERBB2(7/12，58%)的突變頻率最高。將完全緩解和部分緩解的患者分為應答組(n=10)，將疾病穩定的患者分為無應答組(n=2)。在應答組10例患者中，7例有ERBB2突變(7/10，70%)，而無應答組2例患者均為ERBB2野生型(2/2，100%，名義p=0.045，圖3A)。基因結果提示ERBB2突變可能與卡瑞利珠單抗聯合吡咯替尼和化療的療效具有相關性。

此外，本研究收集了14例患者的基線和經治療後的血液樣本，評估其循環腫瘤DNA(ctDNA)，其中1例患者完全緩解，12例患者部分緩解，1例患者病情穩定。28個樣本中，TP53(17/28，57%)和ERBB2(12/28，43%)的突變頻率最高。13例應答患者中，ERBB2和TP53的突變率顯著降低。ERBB2基因突變患者數量從基線時10(10/13，76.9%)下降到治療後2(2/13，15.4%，名義p=0.005，圖3C)，TP53基因突變患者數量從基線時12(12/13，92.3%)下降到治療後2(2/13，15.4%，名義p< 0.001，圖3B)，既往研究報道，在接受免疫檢查點抑製劑治療的胃癌和食管腺癌患者中，TP53突變與PD-L1表達呈正相關，並提示與較短的PFS相關^[8]，表明TP53突變可能是預測卡瑞利珠單抗聯合吡咯替尼和化療療效的指標。

圖3. (A)在12個組織樣本中，基線時ERBB2野生型患者與ERBB2突變患者的治療反應的比較；(B)在13例應答患者中，比較基線與2個周期治療後，TP53基因狀態的變化；以及(C)ERBB2基因狀態的變化。

總結

這是首個評估卡瑞利珠單抗聯合吡咯替尼和化療一線治療晚期HER2陽性胃和胃食管交界處腺癌的研究。本研究中，卡瑞利珠單抗聯合吡咯替尼(RP2D 320mg)和化療展現出了良好療效，確認的ORR為77.8%。FAS集的中位PFS尚未達到，中位OS為22.1個月，並且未發現新的安全性信號，有望為HER2陽性晚期胃癌患者提供一種治療新選擇。

作為創新型國際化製藥企業，恒瑞医药多年來深入踐行“科技為本、為人類創造健康生活”的使命，已在國內獲批上市13款自研1類創新藥、1款自研2類新藥及2款合作引進創新藥，其中抗腫瘤創新藥達9款。目前，在腫瘤領域，公司共有51款創新產品在研。未來，恒瑞医药將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研製出更多更好的新藥，努力守護患者健康生活和生命質量。

聲明：本文僅為展示醫學研究最新進展，不代表對於治療方法和藥品的推薦，相關藥品的使用請谘詢專業醫師。

參考文獻：

1. Sheng Li, aJun Bao, Xiaoyou Li, Liangjun Zhu, et al. Multicenter phase I dose escalation and expansion study of pyrotinib in combination with camrelizumab and chemotherapy as first-line treatment for HER2-positive advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma. eClinicalMedicine; VOLUME 66, 102314, DECEMBER 2023.

2. Ajani JA, D'Amico TA, Bentrem DJ, et al. Gastric Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2022; 20(2): 167-92.

3.Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. Lancet 2020; 396(10251): 635-48.

4. Yin Y, Yang H, Liu Z, et al. Studies on the Safety and Efficacy of Pyrotinib in the Treatment of HER2- Positive Advanced Solid Tumors Excluding Breast Cancer. Cancer Manag Res 2020; 12: 13479-87.

5.Wang J, Zhang B, Cheng X, et al. Retrospective Study on the Efficacy and Safety of Pyrotinib-Based Therapy for HER2-Positive Nonbreast Advanced Solid Tumors. J Oncol 2022; 2022: 4233782.

6.Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(3): 351-60.

7.Xu M, Meng X, Lu Y, Wang F. Efficacy and safety of camrelizumab in combination with trastuzumab and chemotherapy as the first-line treatment for patients with HER2-positive advanced gastric cancer. J Gastrointest Oncol 2022; 13(2): 548-58.

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