當地時間11月11日至13日，2023年美國心髒病協會（AHA）年會在美國費城舉行。在這場展示心血管疾病最新科學和臨床理念的國際盛會上，一項“評價SHR-1209聯合降脂藥穩定治療血脂控製不佳的非家族性高膽固醇血症和混合型高脂血症患者的有效性和安全性的多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的III期臨床研究（REMAIN-2）”亮相Late-breaking Science口頭報告^[1]。該研究由首都醫科大學附屬北京安貞醫院馬長生教授擔任主要研究者（PI），首都醫科大學附屬北京安貞醫院杜昕主任在現場報告了該研究重要進展。研究結果顯示，瑞卡西單抗（SHR-1209）聯合其他降脂藥治療非家族性高膽固醇血症和混合型高脂血症患者能夠有效降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），並且療效可持續，同時在患者中長期治療的安全性、耐受性良好，給藥周期靈活，有望提升患者用藥的便利性。

2023AHA現場：杜昕主任正在做口頭報告（右一）

研究背景

LDL-C是動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）發生、發展的主要危險因素，薈萃分析顯示LDL-C 每降低1 mmol/L，ASCVD事件降低20%~23%^[2、3]。2023年《中國血脂管理指南》推薦LDL-C作為防治ASCVD的首要幹預靶點^[4]。基於我國人群經他汀治療LDL-C達標率等較低的現狀，亟需更安全有效、依從性更高的降脂手段，以進一步控製LDL-C達標率。

瑞卡西單抗是恒瑞医药自主研發的抗人類枯草溶菌素轉化酶9（PCSK9）人源化單克隆抗體。已上市的PCSK9單抗藥物均需頻繁給藥（Q2W[兩周一次]或Q4W或Q6W）。在已發表的1b/2 期試驗^[5]中，在中等強度及以上他汀類藥物治療血脂控製不佳的患者中，聯用不同劑量、不同給藥間隔的瑞卡西單抗，均顯示出LDL-C 水平的顯著降低，且給藥間隔可低至 Q12W。REMAIN-2研究旨在探討瑞卡西單抗聯合其他降脂藥治療非家族性高膽固醇血症和混合型高脂血症患者的有效性和安全性。

研究設計

REMAIN-2研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究（NCT04885218），參研中心共62家。研究納入接受中高強度他汀類藥物（±膽固醇吸收抑製劑±非諾貝特）穩定治療≥4 周後LDL-C仍不達標（即無動脈粥樣硬化性心血管疾病 [ASCVD]者LDL-C≥2.6 mmol/L、患有ASCVD者LDL-C≥1.8 mmol/L）的成人非家族性高膽固醇血症和混合型高脂血症患者，且隨機前空腹甘油三酯≤5.6 mol/L，按2:2:2:1:1:1隨機後接受皮下注射瑞卡西單抗150 mg Q4W（4周一次）、300 mg Q8W（8周一次）、450 mg Q12W（12周一次）或對應安慰劑治療，治療周期共48周。

研究主要終點為治療24周後，SHR-1209與安慰劑相比在聯合降脂藥穩定治療血脂控製不佳的非家族性高膽固醇血症和混合型高脂血症患者中LDL-C相對於基線變化的百分比。

研究結果

該研究共納入692名符合標準的患者進行隨機分組，共689例接受瑞卡西單抗（150 mg Q4W組153例，300 mg Q8W組151例，450 mg Q12W組152例）或安慰劑（150 mg Q4W組78例，300 mg Q8W組77例，450 mg Q12W組78例）治療。

主要終點：與安慰劑相比，瑞卡西單抗150 mg Q4W治療24周後LDL-C相對於基線降低62.2%（95%CI: -67.0, -57.4）；300 mg Q8W治療24周後LDL-C相對於基線降低59.7%（95%CI: -65.0, -54.4）；450 mg Q12W治療24周後LDL-C相對於基線降低53.4%（95%CI: -58.7, -48.2）（各組P<0.0001 vs. 安慰劑）。

另外，瑞卡西單抗對LDL-C的明顯降低作用可穩定持續至治療48周後。

同時，與安慰劑相比，瑞卡西單抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W治療24周後，non-HDL-C、ApoB、Lp(a)較基線變化的百分比均顯著降低。

整個研究期間，瑞卡西單抗組和安慰劑組的治療相關不良事件（TRAE）發生率相似。

研究結論

該研究為瑞卡西單抗聯合其他降脂藥治療非家族性高膽固醇血症和混合型高脂血症患者提供了有效性和安全性證據，且該療效可長期持續。同時，瑞卡西單抗靈活的給藥頻率有望為患者帶來更多選擇，提高用藥便利性和患者依從性。

作為創新型國際化製藥企業，恒瑞医药近年來持續優化產品結構，除了在腫瘤領域深耕，還在自身免疫疾病、代謝性疾病、心血管疾病、感染疾病、呼吸係統疾病等領域持續發力。在心血管疾病領域，恒瑞医药近年來持續探索創新，目前已多款創新產品處於臨床研究及以上階段，其中瑞卡西單抗用於治療高膽固醇血症的上市申請於今年6月獲國家藥品監督管理局（NMPA）受理。

未來，恒瑞医药將繼續堅持“以患者為中心”的理念，持續豐富產品研發管線，力爭研製出更多更好的新藥，服務健康中國，惠及全球患者。

聲明：本文僅為展示醫學研究最新進展，不代表對於治療方法和藥品的推薦，相關藥品的使用請谘詢專業醫師。

參考文獻：

[1].XinDu. REcaticiMab Add-on therapy in patients with Non-familial hypercholesterolaemia and mixed hyperlipidemia (REMAIN-2): A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 Trial. Presented at Late-Breaking Science Session. AHA 2023.

[2].Navarese EP, Robinson JG, Kowalewski M, et al. Association between baseline LDL-C level and total and cardiovascular mortality after LDL-C lowering: a systematic review and mta-analysis[J]. JAMA, 2018, 319(15): 1566-1579.

[3].Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials[J]. Lancet, 2015, 385(9976): 1397-1405.

[4].中國血脂管理指南修訂聯合專家委員會. 中國血脂管理指南(2023年)[J]. 中國循環雜誌,2023,38(3):237-271.

[5].Xu M, et al. PCSK9 inhibitor recaticimab for hypercholesterolemia on stable statin dose: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1b/2 study. BMC Med. 2022 Jan 18;20(1):13.