轉自：醫脈通泌尿外科

編者按

醫藥創新，造福患者。但很多人也許不知道，一款創新藥從研發到上市，往往要十年甚至數十年的漫漫求索路。恒瑞医药微信公眾號推出《創新之路》欄目，我們希望通過講述國產創新藥誕生背後的故事，展現中國科研工作者擔當和作為，營造創新發展良好氛圍，並為我國醫藥創新實踐提供一份思考的力量。向中國醫藥科研工作者致敬，為國產創新藥發展進步點讚！

中國首個自主研發的新型AR抑製劑、恒瑞医药1類新藥瑞維魯胺（艾瑞恩^®）上市一年多以來，為數萬中國前列腺癌患者帶去治療新希望。瑞維魯胺守護患者生命健康背後，是一條怎樣的自主研發之路？醫學行業媒體《醫脈通泌尿外科》對瑞維魯胺的研發曆程進行報道，我們特別轉載了這篇文章，分享給大家。

前言

前列腺癌是全球男性中常見的惡性腫瘤之一，而且我國近50%的前列腺癌患者初診即為晚期^[1]。前列腺癌的生長大多依賴於雄激素受體，單純雄激素剝奪治療（ADT）治療後疾病進展快，一代AR拮抗劑對受體親和力低、抗突變能力差，隨後問世的二代AR拮抗劑提高了有效性，但在中樞神經係統安全性上表現略顯不佳^[2,3]。世界上有沒有完美的小分子藥物呢？或許有，但絕不可能一擊命中。

勇攀高峰，分子結構優化之路

2009年，Dr. Sawyers和Dr. Jung領導的研究團隊在《Science》雜誌上發表了一篇文章，詳細揭示了全球首個二代AR拮抗劑的發現過程^[4]。

首先，他們使用了非甾體激動劑RU59063作為起始化合物，並對其進行了結構調整，將其轉化為拮抗劑^[3,4]。接著，團隊測試了近200個結構優化方案，最終確定了MDV3100和RD162作為候選化合物^[4]。鑒於MDV3100的良好藥理特性，研究團隊選擇了它進行臨床試驗，並最終成功研發出全球首個二代AR拮抗劑。

也是在2012年，中國恒瑞医药的科學家看到了進一步尋找完美小分子的機遇，瑞維魯胺正式立項^[5]。恒瑞医药董事、副總經理張連山博士評述：“恒瑞在瑞維魯胺立項的時候，主要有兩個願景。第一，我們希望開發出中樞神經安全性更高的藥物；第二，我們希望提高前列腺癌創新藥在中國的可及性和可負擔性。”

恒瑞医药的科學家們以MDV3100為先導化合物，製定了幾項重要的結構優化目標：第一，要最大程度降低藥物的血腦屏障通透性，盡可能避免中樞神經毒性；第二，要進一步優化藥物的藥代動力學（PK）特征；第三，要盡可能提升小分子的成藥性。

在藥物設計之初，研究團隊發現，全球首個二代AR拮抗劑在動物體內主要經氧化、脫甲基及水解反應代謝，而其代謝物和原型藥物活性相當。進一步發現，MDV3100脫甲基和水解代謝反應的位點主要在分子末端的N-甲基酰胺基團上（圖1）。這意味著，這個尾鏈片段允許有較大的改動，在不影響藥物活性的情況下，還可以減少臨床上的活性代謝物，簡化後續的研究。

不僅如此，研究團隊增強了分子的極性，降低了藥物的血腦屏障通透性，以進一步降低藥物的中樞神經係統副作用，這也是瑞維魯胺立項之初最重要的目標之一。

圖1 先導化合物結構分析

在以上發現的基礎上，恒瑞医药研究團隊先後分別對先導分子左側疏水性基團、中心母核片段和右側尾鏈片段進行了優化，將修飾與優化的重點放在右側N-甲基苯甲酰胺基團上。

首先，去掉先導化合物尾鏈的N-甲基酰胺基團，然後引入代謝穩定的雜環氧基，得到第1個候選化合物（圖2）。這款化合物的體外活性與全球首個二代AR拮抗劑接近，但遺憾的是，其疏水性常數（clogP）較高，hERG鉀通道抑製作用較強，而且大鼠口服吸收較差，因此沒有對其繼續進行評估。

需要說明的是，clogP高代表著化合物的親脂性高，往往導致低水相溶解度和口服吸收利用度差；hERG鉀通道實驗是臨床前識別小分子藥物致心律失常潛在風險的必備實驗，hERG抑製性高代表藥物更容易引發心髒毒性^[6,7]。

圖2 候選化合物1

接下來進入第二輪優化。在第1個候選化合物的雜環氧基上引入羥基取代基，得到了第2個候選化合物（圖3）。這款化合物體外活性略優於全球首個二代AR拮抗劑。與候選化合物1相比，分子極性增加，clogP降低，hERG鉀通道抑製作用也大大降低，同時大鼠口服吸收利用度也有了大幅提升。然而美中不足的是，這款化合物結構較為複雜，分子中含有兩個手性中心，合成難度高，在藥物的可開發性上不是很優異。

圖3 候選化合物2

柳暗花明，瑞維魯胺的誕生

接著進一步優化，研究人員將第2個候選化合物的雜環基開環，得到了最終的化合物SHR3680，即瑞維魯胺（圖4）。瑞維魯胺體外拮抗活性略優於全球首個二代AR拮抗劑，也沒有AR激動活性，hERG抑製也進一步下降。

圖4 瑞維魯胺分子結構

更重要的是，瑞維魯胺在小鼠腦組織中藥物濃度與血藥濃度比值遠低於全球首個二代AR拮抗劑[8]，且對與γ-氨基丁酸a型受體（GABA-a）的拮抗作用弱，因此誘導癲癇發作的可能性更小。最後，瑞維魯胺僅有一個手性中心，其手性原料簡單易得，藥物可開發性更強。

回顧整個分子結構的優化過程就會發現，雙羥基的引入非常巧妙地達成了設計之初的幾個目標。首先，雙羥基的引入，使各主要作用基團相互作用基本保留，叔醇羥基和靶點Leu-880形成額外的氫鍵作用，體外活性略優；從安全角度出發，引入雙羥基的基團，會增大分子極性，提高水溶性，降低血腦屏障的通透能力，從而降低癲癇及其他中樞神經係統副作用的風險；同時，增大極性有利於改善hERG抑製性，降低心血管風險。

其次，從藥物代謝位點出發，改變代謝位點，減少其代謝清除，提高了同劑量條件下原型藥物的暴露水平；同時，水溶性的增加，也提高了藥物暴露水平，更適合開發普通製劑；原料易得，合成簡單。

臨床實證，瑞維魯胺終修成正果

經過這一係列的優化，瑞維魯胺成功改善了中樞神經係統安全性。瑞維魯胺I/II期研究（NCT02691975）共計納入患者197例，接受瑞維魯胺治療後無一例患者報告任何級別的癲癇發作，精妙的藥物設計轉化成了可見的臨床獲益^[8]。

2018年6月，瑞維魯胺啟動首個III期CHART（NCT03520478）研究，CHART研究是一項多中心、隨機、開放、主動控製的III期臨床研究，所有受試者均為在初診時即為激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。與其他同類關鍵研究相比，CHART研究設計有三點不同^[9、10]：

研究僅納入高瘤負荷患者人群，因為這部分患者預後更差，對新治療的需求也更高

研究設比卡魯胺為對照組而非安慰劑，這是因為，在研究啟動時比卡魯胺是國內臨床廣泛使用的標準治療藥物之一

研究入組患者中90%以上為中國患者，為瑞維魯胺中國臨床應用提供更堅實的證據

2022年，CHART研究結果正式發表於《The Lancet Oncology》（IF：51.1）雜誌上[9]。截至2022年2月28日，預先計劃的總生存期（OS）的中期分析表明（中位隨訪時間為29.3個月），與比卡魯胺組相比，瑞維魯胺組死亡風險降低42%（NR vs. NR；HR=0.58，95%CI 0.44~0.77；P=0.0001）^[9]。

同時，IRC評估的rPFS數據更新，與比卡魯胺組相比，瑞維魯胺組患者發生影像學進展或死亡風險降低54%（NR vs. 23.5個月，HR=0.46，95%Cl 0.36-0.60）^[9]。

在安全性方麵，兩組總體上不良事件發生率相近。僅1.5%和2.8%的患者由於不良反應而分別導致永久停藥和下調劑量，遠低於同類藥曆史數據。瑞維魯胺包括乏力和皮疹在內的嚴重AE發生率較其他二代AR抑製劑更低。更重要的是，瑞維魯胺治療組患者無任何級別的癲癇發生^[9]。

基於以上研究結果，瑞維魯胺於2022年6月獲國家藥監局批準上市，並於2023年1月正式納入國家醫保藥品目錄。

小結

從2012年立項，到2022年6月瑞維魯胺在國內正式獲批上市，背後是研發人員“十年磨一劍”的刻苦鑽研和大膽創新，凝聚了眾多科學家、研究者的智慧和心血。瑞維魯胺的藥物研發之路，也是中國創新藥發展的一個縮影，體現著中國自主研發實力的提高。相信隨著未來科研水平的不斷提升，將有更多的國產新藥好藥造福人類。

聲明：本文僅供醫學藥學專業人士作為學術參考，不得用於商業活動。

參考文獻：

1. 尤睿健, 等. 泌尿外科雜誌(電子版). 2022, 14(04): 15-19.

2. 劉家舟, 等. 現代泌尿外科雜誌. 2022, 27(03): 268-272+274.

3. Gim H J, et al. Scientific Reports. 2021, 11(1): 15887.

4. Tran C, et al. Science. 2009, 324(5928): 787-790.

5. 新華報業網. 恒瑞医药自主研發新型AR抑製劑瑞維魯胺（艾瑞恩®）全國上市會成功舉辦 2022 [updated 2022/08/21; cited 2023 15 Aug]. Available from: https://www.xhby.net/jr/tt/202208/t20220821_7666697.shtml.

6. 蘇笠, 等. 中國藥科大學學報. 2008, (02): 178-182.

7. 杜春燕, 等. 中國新藥雜誌. 2022, 31(22): 2270-2280.

8. Qin X, et al. BMC Med. 2022, 20(1): 84.

9. Gu W, et al. Lancet Oncol. 2022, 23(10): 1249-1260.

10. Ye D-W, et al. Journal of Clinical Oncology. 2022, 40(16_suppl): 5005-5005.