近日，恒瑞医药創新藥卡瑞利珠單抗(艾瑞卡^®)和阿帕替尼(艾坦^®)(“雙艾”組合)聯合肝動脈灌注化療(HAIC)治療巴塞羅那(BCLC)C期肝癌的前瞻性、探索性II期臨床研究成果正式發表於《自然》子刊、國際知名醫學期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT，IF=39.3)^[1]，該研究由中山大學腫瘤防治中心科研團隊開展，開創了“雙艾”組合聯合HAIC治療巴塞羅那(BCLC)C期肝癌的治療方案(TRIPLET方案)，再次實現了晚期肝癌緩解率的新突破，有望為晚期肝癌患者提供高效的聯合治療新選擇。

TRIPLET研究在線發表於《Signal Transduction and Targeted Therapy》

研究背景

根據GLOBOCAN 2020公布數據，原發性肝癌是全球第六大高發惡性腫瘤，也是癌症相關死亡的第三大病因^[2]。肝細胞癌(HCC)是原發性肝癌最常見的病理類型(約占75%~80%)。在中國超過80%的HCC是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的，且絕大多數HCC患者確診時已處於疾病晚期(BCLC分期C期)，5年總生存率(OS)僅為10%~18%^[3-5]。BCLC分期為C期的晚期HCC患者往往具有身體狀態較差、伴有門靜脈等大血管侵犯和/或肝外轉移的特征，通常無法進行手術根治性治療。此外，存在大血管癌栓和/或肝外轉移也是肝癌患者預後不良的危險因素。盡管近年來針對BCLC C期HCC治療領域的探索獲得了空前進展，但仍需要新的治療策略來進一步提高患者的臨床獲益。

全球多中心、隨機對照III期研究CARES-310證實，免疫藥物卡瑞利珠單抗(PD-1抑製劑)聯合小分子抗血管酪氨酸激酶抑製劑(TKI)阿帕替尼(VEGFR-2高選擇性抑製劑)一線治療不可切除或轉移性HCC可顯著改善患者的生存獲益，實體瘤臨床療效評價（RECIST）v1.1標準評估的客觀緩解率(ORR)達到25.4%，改良版實體瘤療效評價（mRECIST）標準評估的ORR達到33.1%，中位無疾病進展生存期(PFS)達到5.6個月(RECIST v1.1標準及mRECIST標準評估)，中位總生存期(OS)長達22.1個月^[6]。該方案為目前已經公布數據的晚期肝癌一線治療關鍵研究中位OS最長的治療方案。

肝動脈置管灌注化療(HAIC)通過把微導管插入到肝髒腫瘤內部的供血血管，直接把化療藥物灌注到腫瘤病灶內，提高了局部有效藥物濃度，起到直接殺傷腫瘤的作用，同時有效避免了肝髒首過效應導致的藥效降低、減輕了全身不良反應。研究證實通過HAIC灌注奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(FOLFOX方案)可顯著降低肝髒腫瘤負荷。

中山大學腫瘤防治中心科研團隊創新性地把HAIC局部治療與靶免係統治療有機結合，開創了HAIC聯合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼的綜合治療新方案——TRIPLET方案，有望為晚期肝癌患者帶來新的曙光。

研究方法

TRIPLET研究(NCT04191889)納入了35例既往未接受過係統治療的BCLC C期HCC患者，所有患者均合並乙型肝炎病毒(HBV)感染，60%患者肝髒腫瘤直徑超過10厘米，45.7%患者伴有VP3型或VP4型門靜脈癌栓(PVTT)，14.3%患者伴有肝外遠處轉移。患者接受FOLFOX方案HAIC治療(q3w，HAIC最多進行6個周期)聯合卡瑞利珠單抗(200mg，q3w)和阿帕替尼(250mg，qd)治療，直至疾病進展或毒性不耐受。主要研究終點是根據RECIST v1.1標準評估的客觀緩解率(ORR)。

研究結果

研究結果顯示，中位隨訪23.1個月，根據RECIST v1.1標準評估的ORR高達77.1%，根據mRECIST標準評估的ORR高達88.6%，且亞組分析顯示各亞組患者均能從TRIPLET方案治療中獲益，包括腫瘤直徑超過10厘米(RECIST v1.1標準評估的ORR：71.4%，mRECIST標準評估的ORR：81.0%)或伴有VP3型/VP4型門靜脈癌栓(RECIST v1.1和mRECIST標準評估的ORR：87.5%)等腫瘤負荷大的患者也能獲得較好的腫瘤緩解率。

此外，疾病控製率(DCR)和PFS的結果同樣出色，DCR高達97.1%(RECIST v1.1標準及mRECIST標準評估)，中位PFS長達10.38個月，中位總生存期(OS)尚未達到，1年和2年生存率分別高達87.4%和65.0%。35例患者經過TRIPLET方案治療後，有6例(17.1%)患者成功實現了腫瘤降期並獲得了根治性治療的機會(5例患者接受了根治性R0切除治療，1例患者接受了根治性消融治療)。

根據RECIST v1.1標準(圖a)和mRECIST標準(圖b)評估的客觀緩解情況

在安全性方麵，患者對TRIPLET方案耐受性良好，不良事件可預期、可管理，沒有發現新的安全性信號。

總結

TRIPLET方案能獲得如此良好的療效，可能與HAIC-FOLFOX、卡瑞利珠單抗和阿帕替尼協同增效抗腫瘤的機製密切相關。化療藥物通過HAIC方式持續灌注到腫瘤內部並維持約50小時，直接殺傷腫瘤細胞並釋放腫瘤抗原；低劑量阿帕替尼通過誘導腫瘤血管正常化，改善腫瘤內部缺氧、缺血、酸中毒的微環境，並促進了免疫細胞浸潤到腫瘤內部；卡瑞利珠單抗逆轉免疫抑製微環境，增強了免疫T細胞殺傷腫瘤的功能，並最終實現了TRIPLET三聯方案協同增效抗腫瘤的免疫循環。

中山大學腫瘤防治中心科研團隊的這項創新性研究顯示HAIC聯合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼的TRIPLET三聯方案可為BCLC C期肝癌患者帶來良好的臨床獲益，有望為晚期肝癌患者提供新的治療選擇，也為HAIC聯合靶免治療的聯合治療策略提供了新的循證醫學證據支持。

“雙艾”組合多點發力

努力造福更多患者

卡瑞利珠單抗是恒瑞医药自主研發的一款人源化PD-1單克隆抗體，於2019年5月獲批上市，目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批了9個適應症，其中8個適應症已納入國家醫保目錄，為獲批適應症和覆蓋瘤種數量領先的國產PD-1產品。

阿帕替尼是恒瑞医药開發的一款針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑製劑，於2014年10月獲批上市，目前有3個適應症獲批，分別為單藥用於晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌、既往接受過至少一線係統性治療後失敗或不可耐受的晚期肝細胞癌、聯合卡瑞利珠單抗用於不可切除或轉移性肝細胞癌。

值得一提的是，“雙艾”組合已於今年初獲得國家藥監局（NMPA）批準用於一線治療晚期肝細胞癌，這也是全球首個獲批的用於治療晚期肝細胞癌的PD-1抑製劑與小分子抗血管生成藥物組合，為廣大肝癌患者帶來了治療新希望。今年7月，“雙艾”組合肝癌一線治療適應症在美國申報上市獲FDA受理。除了在肝癌治療領域，“雙艾”組合還在食管癌、胃癌、黑色素瘤、子宮內膜癌和肺癌等不同瘤種進行研究，分別取得積極成果，亮相國際舞台。相信未來“雙艾”組合將繼續在更廣泛癌種治療的探索中前行，造福更多腫瘤患者。

未來，恒瑞医药將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研製出更多更好的新藥，服務健康中國，惠及全球患者。

參考文獻：

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