10月31日，恒瑞医药創新藥吡咯替尼（艾瑞妮^®）或安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽作為HER2陽性轉移性乳腺癌患者的一線治療研究（PHILA）正式在線發表於國際四大頂級醫學期刊之一——《英國醫學雜誌》（British Medical Journal，簡稱BMJ；影響因子：105.7）^[1]。該研究由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士牽頭開展，這是乳腺癌領域中國自主研發藥物臨床研究刊登的影響因子最高的國際期刊。

該研究結果顯示，吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性晚期乳腺癌患者具有顯著的PFS獲益和可控的安全性，中位無進展生存期（mPFS）達24.3個月^[1]，突破兩年的中位無進展生存期。

正是基於該研究的出色成果，今年4月，國家藥監局（NMPA)批準吡咯替尼與曲妥珠單抗和多西他賽聯合用於HER2陽性晚期乳腺癌一線治療，這是吡咯替尼在中國獲批的第三個適應症，也是中國首個獲批的受體酪氨酸激酶抑製劑（TKI）聯合大分子抗體藥物用於治療晚期乳腺癌的雙靶組合，為此類患者帶來用藥新選擇。

中位無進展生存期突破2年

吡咯替尼為HER2陽性晚期乳腺癌患者

帶來顯著生存獲益PHILA研究是由徐兵河院士牽頭開展的一項隨機、雙盲、平行對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗，全國40家中心共同參與，共入組590例受試者，旨在評估吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽（PyHT）方案對比安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性複發/轉移性乳腺癌的療效和安全性。研究結果於2022年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會（LBA19）首次亮相^[2]。

在總人群中，研究者（INV）評估的中位PFS長達24.3個月，相比對照組的10.4個月，顯著延長超過一倍（HR=0.41，95%CI 0.32-0.53；P<0.0001），降低疾病進展和死亡風險59%。獨立評審委員會（IRC）評估的中位PFS，PyHT組長達33.0個月，而對照組僅為10.4個月（HR=0.35，95%CI 0.27-0.46）。PyHT方案突破兩年的中位PFS令人鼓舞，這也是目前公布的HER2陽性晚期乳腺癌III期臨床研究一線治療中的最長PFS中位值。

此外，PHILA研究納入了大約15%的曲妥珠單抗經治患者，亞組分析表明，無論是否曲妥珠單抗經治，PyHT組相比對照組都有顯著PFS獲益，其中經治患者：NR vs 9.3個月（HR=0.23, 95%CI 0.12-0.46）；未經治患者：21.9個月 vs 10.4個月（HR=0.45, 95% CI 0.34-0.59）。而既往CLEOPATRA研究^[3]顯示，曲妥珠單抗未經治患者相比經治患者的PFS獲益更大，這提示對於已對單克隆抗體產生耐藥性的患者，後續小分子酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療可獲得比繼續接受單克隆抗體治療更好的療效。在曲妥珠單抗（新）輔助治療廣泛應用的當下，PyHT方案有望更大程度解決既往抗HER2治療耐藥問題，為HER2陽性晚期乳腺癌患者提供新的一線治療選擇。

PHILA研究中289例患者（49%）既往未接受過（新）輔助全身治療（其中大約93%的患者為新發IV期），PyHT組中位PFS達到19.5個月（對照組中位PFS為10.3個月）。這一結果填補了既往研究未納入新發IV期HER2陽性乳腺癌患者的空白，對於臨床實踐具有重要指導意義。

國內權威指南共同推薦

為患者提供一線治療新選擇

乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一。統計數據表明^[4]，2020年全球新確診的女性乳腺癌發病人數約有226.1萬例，占女性所有新發惡性腫瘤病例的24.5%。HER2分子是乳腺癌預後較差的獨立預測因子，HER2陽性乳腺癌大約占20-25%^[5]，且藥物選擇性單一，臨床應用中存在著巨大未被滿足的臨床需求。

基於PHILA研究的突破性成果，PyHT方案得到國內三大權威指南《中國晚期乳腺癌規範診療指南（2022版）》^[6]、《中國抗癌協會診治指南與規範（2022年精要版）》^[7]、《CSCO乳腺癌診療指南（2023年）》^[8]共同推薦作為一線治療新選擇。這意味著PyHT方案正式躋身中國HER2陽性晚期乳腺癌一線治療隊列，開啟了中國HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的新篇章。

吡咯替尼成果亮眼

恒瑞医药用創新守護生命健康

吡咯替尼是恒瑞自主研發並擁有知識產權的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑製劑（TKI），是中國首個自主研發的抗HER1/HER2/HER4靶向藥。

2018年，吡咯替尼憑借Ⅱ期臨床研究獲國家藥品監督管理局附條件批準上市，是實體瘤領域中國首個憑借Ⅱ期臨床研究獲附條件批準上市的創新藥。2019年，吡咯替尼被納入國家醫保目錄；2020年，吡咯替尼憑借兩項重要Ⅲ期研究（PHENIX、PHOEBE）結果獲得完全批準上市，聯合卡培他濱用於治療HER2陽性、接受過曲妥珠單抗治療的複發或轉移性乳腺癌患者。2022年，吡咯替尼獲批第二個適應症，聯合曲妥珠單抗和多西他賽用於HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。2023年，吡咯替尼獲批第三個適應症，與曲妥珠單抗和多西他賽聯合，適用於治療HER2陽性、晚期階段未接受過抗HER2治療的複發或轉移性乳腺癌患者。2023年7月，吡咯替尼和注射用SHR-A1811獲批在晚期實體瘤受試者中開展安全性、耐受性及有效性的ⅠB/Ⅱ期臨床研究。該產品正在美國、歐洲和亞太地區開展臨床研究。

吡咯替尼已有多項乳腺癌研究成果發表於國際著名學術期刊，並多次登上美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會等學術盛會。吡咯替尼聯合卡培他濱的劑量爬坡Ⅰb期研究發表於《臨床腫瘤學雜誌》（JCO），開創了中國自主研發抗腫瘤藥物僅憑Ⅰ期臨床研究就登上國際權威學術期刊的先河。隨後，吡咯替尼聯合卡培他濱的Ⅱ期臨床研究再次登上JCO；同時，這項Ⅱ期臨床研究被2017年美國聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）列入2017年乳腺癌重大事件年度回顧之一，得到了國內外同行的高度評價與一致認可。奠定吡咯替尼+卡培他濱晚期二線標準治療地位的III期PHOEBE研究，曾分別閃耀2020年ASCO oral和2021年SABCS oral，並且該研究全文發表於《柳葉刀·腫瘤學》，見證了吡咯替尼成為國內首個登頂《柳葉刀·腫瘤學》的抗HER2小分子靶向藥物。

吡咯替尼亮眼成績背後，是恒瑞医药錨定創新、勇於開拓的韌勁。自2011年公司首款創新藥獲批上市以來，恒瑞医药累計研發投入超330億元，位居國內同行前列，並在美國、歐洲、澳大利亞、日本和中國多地設立14個研發中心，全球研發團隊達5000餘人。目前，公司已有13款自主研發的1類創新藥、1款自主研發的2類改良型新藥及2款合作引進創新藥在國內獲批上市，另有80多個自主創新產品正在臨床開發，270多項臨床試驗在國內外開展，研發成果穩居行業領先地位。

未來，恒瑞医药將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研製出更多更好的新藥，服務健康中國，惠及全球患者。

參考文獻

[1] Xu BH，Ma F, Yan M, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ 2023;383:e076065.

[2] Xu BH, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (PHILA): a randomized phase 3 trial. 2022 ESMO. Abstract LBA19.

[3] Swain SM, Miles D, Kim SB, et al; CLEOPATRA study group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

[4] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al: Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 71:209-249, 2021.

[5] 2022 NCCN guideline-Breast Cancer.

[6]《中國晚期乳腺癌規範診療指南（2022年版）》

[7]《中國抗癌協會診治指南與規範（2022年精要版）》

[8]《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南》