2023年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會已於10月20日在西班牙馬德裏盛大開幕。作為全球最負盛名和最具影響力的腫瘤學會議之一，口頭報告專場會發布最新的高質量研究數據，全球專家進行討論和觀點分享。

10月22日，恒瑞医药創新藥KRAS^G12D抑製劑HRS-4642用於晚期KRAS^G12D突變實體瘤患者的首次人體I期研究在大會優選口頭報告環節正式亮相¹。該研究由同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授牽頭開展，研究結果顯示，HRS-4642是首個具有良好臨床療效且耐受性良好的KRAS^G12D抑製劑。本次ESMO大會匯報是靶向KRAS^G12D藥物在全球範圍內首次報道臨床數據。

2023 ESMO：周彩存教授進行現場匯報

研究背景

KRAS是腫瘤中突變最為廣泛的癌基因之一，KRAS突變在胰腺癌、非小細胞肺癌和結直腸癌中最為常見。KRAS突變在腫瘤中的重要作用已經得到了廣泛共識，但是長期以來，KRAS突變體被認為是一個難以靶向的靶點2。目前有兩款針對KRAS^G12C突變的藥物獲批上市，但是KRAS不僅有G12C突變，還有G12D、G12V以及G13D突變等，臨床需求遠遠沒有被滿足。在所有KRAS^G12D突變中³，以胰腺癌的突變發生率最高，其次為結直腸癌和非小細胞肺癌。靶向KRAS-G12D的藥物在腫瘤治療中擁有廣闊的應用前景。該研究首次報告了HRS-4642在晚期KRAS^G12D突變實體瘤患者中進行的人體I期研究的劑量遞增部分的初步結果。

HRS-4642是由恒瑞医药自主研發的一種新型、長效、選擇性KRAS^G12D抑製劑，能夠特異性結合KRAS^G12D，進而抑製下遊MEK、ERK蛋白的磷酸化，發揮抗腫瘤作用。HRS-4642采用脂質體包裹製成，具有以下特點：靶向給藥，利用不同的滲透性和高滲透長滯留效應來被動地靶向腫瘤組織；可控的且持續進行藥物釋放等。

研究設計

既往標準治療失敗且組織學證實的晚期KRAS^G12D突變實體瘤患者接受HRS-4642靜脈注射，劑量分別為15、50、100、200和300 mg QW，21天為1周期。劑量遞增部分允許KRAS突變患者。采用貝葉斯最優區間設計的加速滴定法指導劑量遞增並確定最大耐受劑量(MTD)。主要終點是安全性、MTD和推薦的2期劑量(RP2D)。

研究設計

研究結果

2023年8月4日數據截止，共納入18例患者(肺腺癌n=10，結直腸癌n=5，闌尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例)。患者既往接受治療線數中位數為3線(範圍2-7)。未觀察到DLTs，未達到MTD。不良反應發生率無劑量依賴趨勢。13例患者至少進行了一次基線後評估，1例NSCLC患者接受200mg治療有部分緩解。18例患者共有11例患者(61.1%)病情穩定，6例(33.3%)靶病灶縮小，包括肺癌和結直腸癌。HRS-4642半衰期約為40小時。

各實體瘤患者腫瘤緩解情況

研究結論

HRS-4642是第一個具有良好臨床療效的KRAS^G12D抑製劑且耐受性良好，沒有新的安全性信號。劑量在300mg，QW內沒有發生DLT。在多線治療的KRASG12D突變實體瘤中觀察到初步療效：1例PR，DCR：所有腫瘤 77.8%，NSCLC 90%。劑量遞增正在進行之中，預計不久後會進行劑量拓展。未來，恒瑞医药將繼續堅持“以患者為中心”的理念，在聚焦未獲滿足的臨床需求基礎上，針對中國高發腫瘤領域持續推進創新研發，力爭研製出更多更好的新藥、好藥，服務健康中國，惠及全球患者。

參考資料：

1.Caicun Zhou, et al. 2023ESMO LBA33.

2.Cox AD, et al. Drugging the undruggable RAS: mission possible?  Nat Rev Drug Discov.

3.Lee JK, et al .Comprehensive pan-cancer genomic landscape of KRAS altered cancers and real-world outcomes in solid tumors.NPJ Precis Oncol.