2023年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會已於10月20日在西班牙馬德裏盛大開幕。作為全球最負盛名和最具影響力的腫瘤學會議之一，口頭報告專場將發布最新的高質量研究數據，全球專家進行討論和觀點分享。

10月21日，恒瑞医药創新藥卡瑞利珠單抗（艾瑞卡®）聯合阿帕替尼（艾坦®）（“雙艾”組合）和化療對比化療治療局部進展期胃癌隨機對照Ⅲ期試驗（DRAGON-IV/AHEAD-G208研究）在大會簡短口頭（Mini Oral）報告環節正式亮相，該研究由上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院朱正綱教授擔任主要研究者，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院李琛教授在現場公布了該重磅研究的相關數據1。該項研究為全球首個胃癌圍術期靶免聯合III期研究，結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和化療組病理完全緩解(pCR)率為18.3%，顯著高於化療組的5.0%，達到主要終點，為我國自主研發的PD-1單抗和選擇性VEGFR2抑製劑——卡瑞利珠單抗和阿帕替尼在胃癌領域的治療再添力證！

李琛教授現場照片（右一）

研究背景

局部進展期胃或胃食管結合部腺癌圍手術期推薦使用化療，其中SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）為首選，但5年總生存（OS）率仍較低2。卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼已在多個實體瘤中證實有協同作用3-6。

本次ESMO公布的DRAGON-IV/AHEAD-G208研究為一項全國多中心，隨機對照開放標簽的Ⅲ期試驗，旨在進一步驗證卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和化療對比化療在局部進展期胃或胃食管結合部腺癌圍術期的療效和安全性。

研究設計

本項研究計劃招募512例初始可切除的T3-4aN+M0胃癌或胃食管結合部腺癌患者，按1:1的比例隨機分配到SOXRC組（SOX聯合卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼）或SOX組。根據原發灶位置（胃 vs. 胃食管結合部）和Bulky N（是 vs. 否）進行分層。患者術前分別接受3個周期的卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+SOX或SOX，隨後進行胃癌D2根治術。術後SOXRC組接受3個周期的卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+SOX，和卡瑞利珠單抗+阿帕替尼維持治療（卡瑞利珠單抗術前術後最多使用17個周期，阿帕替尼術前術後總治療時長不超過一年），SOX組進行3個周期的SOX，和S-1維持治療（總治療時長不超過一年）。主要終點是盲態獨立評審委員會（BIRC）評估的病理完全緩解（pCR）率（ypT0）和研究者評估的無事件生存期（EFS），次要終點為tpCR （ypT0N0）、主要病理緩解（MPR）、R0切除率、ypN分期、無病生存期（DFS）、OS和安全性。

圖1.研究設計

研究結果

1. 新輔助完成率和pCR率• 自2019年12月18日至2022年12月31日，SOXRC組和SOX組各入組180例。數據截止日期為2023年4月19日。

• SOXRC組新輔助完成率為91.1%，SOX組新輔助完成率為93.9%；

• SOXRC組手術完成率為86.1%，SOX組手術完成率為86.7%；

• 意向治療（ITT）人群中SOXRC組pCR率為18.3%（95% CI 13.0-24.8），較SOX組5.0%（95% CI 2.3-9.3）顯著提高13.7%（95% CI 7.2-20.1，p＜0.0001），具有統計學顯著差異；SOXRC組ypT0N0率為16.7%，SOX組為4.4%；SOXRC組MPR率為51.1%，SOX組MPR率為37.8%；

• 行手術治療的人群中，SOXRC組和SOX組pCR率分別為21.3%和5.8%，R0切除率分別為98.7%和94.2%。

圖2.主要研究終點

表1.新輔助完成情況及手術情況

2. 亞組分析• 亞組分析顯示，SOXRC組在所有亞組中均獲益。

表2.亞組分析

3. 安全性分析• 在化療基礎上加卡瑞利珠單抗和低劑量阿帕替尼，安全性可控，且未影響手術可行性。

總 結

• DRAGON-IV/AHEAD-G208研究是全球首個評估圍手術期免疫聯合抗血管生成藥物和化療治療可切除胃癌或胃食管結合部腺癌的III期臨床試驗；

•卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和化療組pCR 18.3%，顯著高於化療組的5.0%，p＜0.0001。研究仍在繼續，待EFS數據成熟；

•在化療基礎上加卡瑞利珠單抗和低劑量阿帕替尼，安全性可控，且未影響手術可行性；

•卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和化療為可切除胃癌和胃食管結合部腺癌患者圍術期治療提供了安全可行的新選擇。

“雙艾”組合多點發力

恒瑞用創新護佑生命健康

卡瑞利珠單抗是恒瑞医药自主研發的一款人源化PD-1單克隆抗體，於2019年5月獲批上市，目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批了9個適應症，其中8個適應症已納入國家醫保目錄，為獲批適應症和覆蓋瘤種數量領先的國產PD-1產品。

阿帕替尼是恒瑞医药開發的一款針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑製劑，於2014年10月獲批上市，目前有3個適應症獲批，分別為單藥用於晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌、既往接受過至少一線係統性治療後失敗或不可耐受的晚期肝細胞癌、聯合卡瑞利珠單抗用於不可切除或轉移性肝細胞癌。

卡瑞利珠單抗（艾瑞卡®）聯合阿帕替尼（艾坦®）（“雙艾”組合）已於今年初獲得國家藥監局（NMPA）批準用於一線治療晚期肝細胞癌，這也是全球首個獲批的用於治療晚期肝細胞癌的PD-1抑製劑與小分子抗血管生成藥物組合，為廣大肝癌患者帶去了治療新希望。今年7月，“雙艾”組合肝癌一線治療適應症美國申報上市獲FDA受理。

除了在肝癌、胃癌治療領域，“雙艾”組合還在食管癌、黑色素瘤、子宮內膜癌和肺癌等不同瘤種進行研究，分別取得積極成果，亮相國際舞台。未來，“雙艾”組合將繼續在更廣泛癌種治療的探索中前行，有望造福更多腫瘤患者。本次ESMO大會將持續發布這兩款創新藥在其他瘤種領域的最新研究結果，敬請關注。未來，恒瑞医药將繼續堅持“以患者為中心”的理念，在聚焦未獲滿足的臨床需求基礎上，針對中國高發腫瘤領域持續推進創新研發，力爭研製出更多更好的新藥、好藥，服務健康中國，惠及全球患者。

參考文獻：

1. ESMO 2023. Abstract 1512MO.

2. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1081-1092.

3. J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):4095-4106.

4. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Mar;7(3):245-253.

5. Lancet Oncol. 2021 Nov;22(11):1609-1617.

6. Lancet. 2023 Jul 24;S0140-6736(23)00961-3.