內容來源：愛醫時空

第65屆美國放射腫瘤學會(ASTRO) 年會已於近日在美國聖地亞哥盛大舉行，這是世界放射腫瘤學界最重要的年度會議之一。本次會議中，一項腦部放療聯合恒瑞医药創新藥吡咯替尼及卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌腦轉移的Ⅱ期BROPTIMA研究在“Oral Session-CNS Metastases & Avoidance of Toxicity”環節亮相^[1]，該研究由複旦大學附屬腫瘤醫院郭小毛教授、俞曉立教授和楊昭誌教授牽頭，吡咯替尼治療HER2陽性乳腺癌腦轉移再添新證！

2023 ASTRO現場圖：BROPTIMA研究結果分享

研究背景

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，盡管隨著乳腺癌治療的發展，患者總生存及預後得到顯著改善，但是乳腺癌腦轉移患者的預後仍不理想。其中HER2陽性乳腺癌出現腦轉移的風險較高，約30%-50%的患者會發生腦轉移^[2]。大腦是人體內最複雜、最獨特的器官，是人體神經係統的重要組成部分，腦部病灶的控製對患者的生活質量和遠期生存至關重要。

局部治療是腦轉移的主要治療手段^[3]，隨著乳腺癌新藥的不斷湧現，一些係統治療方案也顯示出較好的臨床效果。其中，小分子TKI由於可以穿透血腦屏障而備受關注。Ⅱ期PERMEATE研究^[4]中吡咯替尼展現出對於新發腦轉移患者的良好療效，中樞神經係統客觀緩解率(CNS-ORR)達74.6%，中位無進展生存期(mPFS)達11.3個月。然而，既往多項研究表明，相較於顱外病灶，顱內病灶更容易發生耐藥，顱內病灶進展是係統治療失敗的主要原因。因此，如何最大程度延緩顱內病灶進展仍然是臨床中急待進一步探索的問題。本次ASTRO會議公布的這項BROPTIMA研究探索了局部放療與吡咯替尼係統治療聯合方案的有效性和安全性，為腦轉移患者的治療帶來新的啟示。

研究設計

BROPTIMA研究是一項單中心、單臂、Ⅱ期臨床研究(NCT04582968)。入組HER2陽性經磁共振成像(MRI)證實的腦轉移患者。患者入組後根據方案接受放療聯合吡咯替尼(400 mg，qd)和卡培他濱(1000 mg/m2，bid，d1-14，q3w)治療。其中放射治療的方案由研究者根據腦轉移灶的大小、數量以及腦實質病變的位置選擇全腦放療(WBRT 30 Gy/10fx)或分次立體定向放療(FRST 8 Gy*3-5fx)。吡咯替尼和卡培他濱在放療第一天至放射治療療程結束後7天內開始都是被允許的。研究的主要終點是1年CNS-PFS率，顱內病灶采用RANO-BM評估標準，顱外病灶采用RECIST 1.1評估標準。次要終點包括CNS-ORR、PFS、總生存期(OS)、安全性和認知功能評分。

圖1.BROPTIOMA研究設計

研究結果

從2020年1月-2022年8月，研究共入組40例患者，包括3例安全導入期的患者。截至2023年2月1日，中位隨訪時間17.3個月(IQR 10.3-26.9)。入組患者中位年齡50.5歲；30例患者(75%)基線時存在神經係統症狀；21例患者(52.5%)既往在轉移性疾病期間接受過係統治療。

表1.患者基線特征

根據患者個體情況，最終11例患者(27.5%)接受了全腦放療(30 Gy/10fx)。29例患者(72.5%)接受了分次立體定向放療：32 Gy/4fx(N=20), 24 Gy/3fx(N=6), 40 Gy/5fx(N=3)。

主要研究終點一年CNS-PFS率達74.9%(95% CI，61.9-90.7)，超過預設，達到主要研究終點。中位CNS-PFS達18.0個月(95% CI，15.5-NA)，顯示出局部治療+係統治療聯合方案的良好結果。CNS-ORR達85%，分別有17例患者(42.5%)達到完全緩解(CR)和部分緩解(PR)。中位CNS反應時間為3.6個月(IQR 2.5-6.8)。在顱內病灶得到有效控製的同時，吡咯替尼依然展現出對於顱外病灶的有效緩解，整體的中位PFS達到17.6個月(95% CI, 12.8-34.1)。

圖2.CNS-PFS和整體PFS

圖3.顱內病灶緩解情況

在安全性方麵，與放療的聯合治療並未顯著增加吡咯替尼和卡培他濱的不良反應，整體的安全性與既往的研究數據保持一致。28例患者在基線接受了簡易精神狀態檢查表(MMSE)以專門評估神經認知功能，在治療期間的隨訪中，大部分患者的神經認知功能保持穩定，表明這一聯合治療方案並不會引起顯著的中樞神經係統功能損傷。

總結

在這項Ⅱ期臨床研究中，顱腦局部放療聯合吡咯替尼和卡培他濱治療HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移的患者獲得長期生存獲益，同時這一聯合治療方案展現出可接受的安全性和穩定的神經認知功能。研究再次強有力證明了吡咯替尼聯合卡培他濱方案對於HER2陽性乳腺癌患者的療效，同時為放療聯合係統治療提供了有價值的臨床參考數據。BROPTIMA中的“BR”代表“Brain Radiotherapy”，“OPTIMA”在英文中有“最佳”的含義，正如研究題目的美好希冀，研究者們旨在為探索乳腺癌腦轉移的更佳治療方案而不斷努力！

參考文獻：

1.Z. Yang, X. Guo, and X. Yu，et al. Stereotactic Radiotherapy or Whole Brain Radiotherapy Combined with Pyrotinib and Capecitabine in HER2-Positive Advanced Breast Cancer Patients with Brain Metastases (BROPTIMA): A Prospective, Phase II Single-arm Clinical Study. ASTRO 2023, Abstract#56165.

2.Leyland-Jones, B., Human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and central nervous system metastases. J Clin Oncol, 2009. 27(31): p. 5278-86.

3.Ramakrishna N, Anders CK, Lin NU, et al. Management of Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer and Brain Metastases: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. Aug 10 2022;40(23):2636-2655. doi:10.1200/JCO.22.00520

4.Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. Mar 2022;23(3):353-361.