內容來源：愛醫時空

近日，恒瑞医药創新藥氟唑帕利（艾瑞頤®）聯合阿帕替尼（艾坦®）治療晚期卵巢癌和三陰性乳腺癌的I期研究結果發表於《BMC Medicine》（IF：9.3）^[1]，該研究由北京大學腫瘤醫院李惠平教授和高雨農教授團隊共同開展。研究結果顯示，在最高劑量水平，即氟唑帕利100mg聯合阿帕替尼500mg治療組中，客觀緩解率（ORR）為50%；gBRCA突變的患者ORR和中位無進展生存期（PFS）均優於gBRCA野生型患者。氟唑帕利聯合阿帕替尼治療晚期卵巢癌或三陰性乳腺癌患者安全性良好，該聯合治療可作為化療潛在替代方案進一步探索。

氟唑帕利聯合阿帕替尼治療晚期卵巢癌和三陰性乳腺癌I期研究發表於《BMC medicine》

研究背景

PARP抑製劑目前用於HER2-乳腺癌的治療，以及對鉑類化療緩解後的卵巢癌維持治療^[2-4]。為了進一步擴大可能受益於PARP抑製劑的患者人群（例如鉑耐藥、非BRCA突變的患者），並且避免重複使用鉑類化療的毒性，需要探索有效的無化療治療方案。抗血管生成藥物可以引起腫瘤微環境缺氧，導致遺傳不穩定性和BRCA1/2的下調，從而增強對PARP抑製劑的敏感性^[4-7]。在既往研究中，已證明抗血管生成藥物聯合PARP抑製劑，可改善患者PFS^[8-10]。

氟唑帕利是恒瑞医药研發的1類創新藥，是我國首個擁有知識產權的PARP抑製劑。在中國獲批用於胚係BRCA1/2(gBRCA1/2)突變的鉑敏感複發性卵巢癌治療，以及鉑類敏感複發性卵巢癌維持治療，無論胚係BRCA1/2突變狀態如何^[11-13]。阿帕替尼是恒瑞医药曆時10年研發的具有自主知識產權的1類創新藥，是一種高選擇性的靶向血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR2）的抗血管生成藥物。它在卵巢癌和乳腺癌等多種實體腫瘤中均顯示良好的活性和安全性^[14-17]。

目前，氟唑帕利和阿帕替尼的口服聯合用藥正在臨床研發中，旨在提高治療的便利性，規避常規化療帶來的損傷及毒副反應。

研究設計

本研究是一項多中心、開放標簽、劑量遞增和藥代動力學擴展的I期研究（NCT03075462）。主要入組標準為：經組織學確診的晚期高級別漿液性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌（伴有或不伴有gBRCA突變）或三陰性乳腺癌患者。卵巢癌患者既往接受過2-4線含鉑化療，鉑敏感或鉑耐藥患者均可入組。三陰性乳腺癌患者既往接受≤2線化療，且在末次抗腫瘤期間或之後疾病進展或複發。排除既往使用PARP抑製劑或抗血管生成抑製劑的患者。

研究采用標準的3+3劑量遞增設計：氟唑帕利的劑量為40-100mg(bid)，阿帕替尼的劑量為250mg、375mg和500mg(qd)。主要終點是確定氟唑帕利聯合阿帕替尼治療的推薦Ⅱ期劑量(RP2D)和耐受性。次要終點包括最佳總體反應、ORR和疾病控製率(DCR)，糖類抗原125(CA-125)反應等。

研究結果

2017年3月17日至2021年3月2日期間，共有52例患者入組：劑量遞增隊列27例，PK拓展隊列25例。其中，包括30例卵巢癌患者和22例三陰性乳腺癌患者。截至2021年8月22日，中位隨訪時間11.3個月。

在所有劑量水平中，52例患者中5例（9.6%）完全緩解（CR），14例（26.9%）部分緩解（PR），15例（28.8%）疾病穩定（SD）。氟唑帕利100mg聯合阿帕替尼500mg最高劑量水平，ORR為50.0%，DCR為62.5%。

卵巢癌（OC）和三陰性乳腺癌（TNBC）靶病灶最佳反應

伴有gBRCA1/2突變的卵巢癌患者中位PFS為9.4個月，gBRCA野生型的卵巢癌患者中位PFS為6.7個月。伴有gBRCA1/2突變的三陰性乳腺癌患者的中位PFS為5.5個月，gBRCA野生型三陰性乳腺癌患者中位PFS為2.8個月。

gBRCA突變患者與gBRCA野生型患者療效（卵巢癌患者A、B，三陰性乳腺癌患者C、D）

研究結論

在複發性卵巢癌和三陰性乳腺癌患者中，氟唑帕利聯合阿帕替尼安全性可控，對晚期卵巢癌和三陰性乳腺癌具有良好的抗腫瘤活性，為無法耐受細胞毒性治療的患者帶來新的治療選擇。

氟唑帕利和阿帕替尼均是恒瑞医药自主研發的創新藥，獲批上市以來為廣大腫瘤患者帶去治療新希望。作為中國首個自主研發的PARP抑製劑，氟唑帕利已獲批上市兩款適應症，今年8月，其新適應症上市申請獲受理，用於晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌一線維持治療。除卵巢癌、乳腺癌外，氟唑帕利還在胰腺癌、前列腺癌等瘤種中開展相關研究，其單藥或聯合阿帕替尼的多個適應症開發已處在III期臨床研究階段，另有多種聯合治療方案，包括與阿比特龍、與SHR-A1811、與mFOLFIRINOX等聯合治療多種實體腫瘤已處於臨床開發階段。2014年10月獲批上市的阿帕替尼，目前已有3個適應症獲批，分別為單藥用於晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌、既往接受過至少一線係統性治療後失敗或不可耐受的晚期肝細胞癌、聯合卡瑞利珠單抗用於不可切除或轉移性肝細胞癌。前不久，卡瑞利珠單抗（艾瑞卡®）聯合阿帕替尼（艾坦®）（“雙艾”） 肝癌一線治療適應症美國申報上市獲FDA受理，該研究主論文全文在線發表於國際頂級醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet，IF：168.9）主刊上，這是腫瘤學領域中國學者主導的國際性III期臨床研究首次問鼎《柳葉刀》主刊。

作為一家創新型國際化製藥企業，恒瑞医药多年來針對中國高發腫瘤領域持續展開技術攻關，在中國獲批上市自研創新藥13款、引進創新藥2款，其中腫瘤創新藥達9款。未來，恒瑞医药將繼續深入實施科技創新和國際化雙輪驅動發展戰略，立足民生需求，爭分奪秒推進創新藥研發，努力研製出更多的新藥好藥，為守護患者健康生活和生命質量作出更大貢獻。

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