近日，恒瑞医药創新藥達爾西利聯合吡咯替尼治療HER2陽性晚期乳腺癌的Ⅱ期探索性研究正式在線發表於Nature Communications（IF：16.6），該研究由河南省腫瘤醫院閆敏教授發起。結果顯示¹：達爾西利聯合吡咯替尼雙口服方案治療HER2陽性、任意HR狀態的晚期一/二線乳腺癌患者的客觀緩解率（ORR）達70%，中位無進展生存期（mPFS）為11.0個月，安全性可控。該結果展示了達爾西利聯合吡咯替尼在HER2陽性晚期乳腺癌中的療效，提示達爾西利在HER2陽性乳腺癌中的治療潛力，為HER2陽性晚期乳腺癌患者提供了新的治療選擇。

研究背景

Cyclin D-CDK4/6軸在細胞周期中發揮著關鍵作用，其調節異常是乳腺癌生物學的重要機製之一²。CDK4/6抑製劑通過抑製CDK/Cyclin複合物激酶的活性阻斷細胞周期，已被證實能有效治療激素受體（HR）陽性、HER2陰性乳腺癌³。而在HER2陽性乳腺癌中，CDK4/6同樣是引人矚目的靶點，它位於HER2信號通路的下遊，促使腫瘤對抗HER2靶向治療耐藥⁴。已有研究發現，HER2陽性可致CDK4/6活性水平顯著提高，這提示HER2陽性乳腺癌或能對CDK4/6抑製劑產生應答⁵。同時有臨床前研究指出，CDK4/6抑製劑能抑製耐藥及非耐藥HER2陽性乳腺癌細胞係，並推遲HER2驅動的乳腺癌複發⁶。此外，動物實驗發現，CDK4/6抑製劑能使腫瘤對抗HER2治療增敏，並與抗HER2治療產生協同作用^4、6。臨床試驗已證實了CDK4/6抑製劑聯合抗HER2治療在HR陽性、HER2陽性晚期乳腺癌中的療效^7、8，但該組合是否能使所有HER2陽性乳腺癌患者獲益，這仍需進一步探索。

達爾西利是恒瑞医药自主研發的高度選擇性小分子CDK4/6抑製劑，因其在III期隨機試驗（DAWNA-1）中表現出的出色療效和可控安全性，在中國獲批治療HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌⁹。吡咯替尼是恒瑞医药自主研發的靶向HER1、HER2、HER4的口服不可逆pan-ErbB受體酪氨酸激酶抑製劑（TKI），PHEOBE¹⁰和PHENIX¹¹研究已證實了其療效，該藥已在中國獲批治療HER2陽性晚期乳腺癌¹²。HR陽性、HER2陽性乳腺癌細胞係及動物模型顯示，達爾西利與吡咯替尼雙藥組合可增強抗腫瘤作用。本研究旨在探索該雙口服方案在無化療或內分泌治療的情況下在HER2陽性、任意HR狀態晚期乳腺癌患者中的應用。

研究設計

本研究是一項單臂、單中心II期臨床試驗。主要入排標準為：組織學確認的HER2陽性晚期乳腺癌；既往晚期階段接受過不超過1個係統治療方案；至少有一個符合RECIST1.1標準的可測量病灶；患者既往可接受過曲妥珠單抗治療；排除有臨床症狀的腦轉移患者。入組受試者接受達爾西利（125mg/d口服21天、間隔7天）聯合吡咯替尼（400mg/d連續口服）治療，每28天為一個周期，治療直至疾病進展、不可接受的毒性、死亡、撤回知情同意或研究判斷需結束治療的其他情況。研究主要終點為ORR，次要終點為PFS、總體生存（OS）和安全性。

研究結果

共計41例患者入組研究並接受了至少一次研究治療，1例患者因不符合入排標準而被剔除出療效分析。截至2023年5月9日，療效分析集中的受試者接受了中位值25.9個月的隨訪，ORR達70%，CBR為75.0%，中位緩解持續時間為15.8個月。

圖1. 腫瘤緩解情況

受試者的mPFS為11.0個月，12個月PFS率為44.7%。OS數據尚未成熟，預估的12個月和18個月OS率分別為90.0%和82.5%。研究整體安全性可控，無新的安全性信號。

圖2. 無進展生存

非預設的事後亞組分析顯示，HR陰性（81.8% vs 55.6%）和曲妥珠單抗敏感（80.0% vs 53.3%）的受試者ORR有更高的趨勢，其PFS也趨於更長（分別為19.3 vs 9.1個月，和12.9 vs 9.1個月）。在13例基線具有無症狀腦轉移的患者中，整體ORR為84.6%，mPFS為11.0個月。

研究結論

在HER2陽性、任意HR狀態的晚期乳腺癌前線治療中，達爾西利聯合吡咯替尼顯示了出色的療效和可控的安全性，即使是具有無症狀性活動性腦轉移的患者也可獲益。這一全口服方案為HER2陽性晚期乳腺癌患者提供了另一種方便的用藥選擇。此外，該研究結果提示了CDK4/6抑製劑在（包括HR陰性、HER2陽性在內的）乳腺癌中的新的探索方向。

參考文獻：

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