編者按

醫藥創新，造福患者。但很多人也許不知道，一款創新藥從研發到上市，往往要十年甚至數十年的漫漫求索路。舉國歡慶之際，我們為祖國慶生，也同樣向中國醫藥科研工作者致敬，為國產創新藥發展進步點讚。今日起，恒瑞医药微信公眾號推出全新欄目《創新之路》，我們希望通過講述國產創新藥誕生背後的故事，展現中國科研工作者擔當和作為，營造創新發展良好氛圍，並為我國醫藥創新實踐提供一份思考的力量。

中國首個自主研發的新型高選擇性CDK4/6抑製劑、恒瑞医药1類新藥達爾西利（艾瑞康®）上市近兩年來，為數萬中國HR陽性晚期乳腺癌患者帶去治療新希望。達爾西利守護患者生命健康背後，是一條怎樣的自主研發之路？近日，上海恒瑞研發中心副總經理李心博士受《腫瘤瞭望》邀請，詳細解讀了達爾西利臨床前的研發曆程^[1]。

前言

2013年4月，全球首個CDK4/6抑製劑呱柏西利獲得FDA突破性療法認定，2015年獲FDA批準上市。CDK4/6抑製劑改變了HR陽性乳腺癌的治療格局，顯著提高晚期患者的生存獲益。然而，直至2018年，CDK4/6抑製劑才被引入中國，晚國際三年。

中國的新藥研發雖起步較晚，但中國學者的探索從未停歇，並在不斷追趕。2013年，中國首個自主研發的新型高選擇性CDK4/6抑製劑達爾西利（SHR6390）正式立項。結合中國人群特點，以臨床需求為導向，中國學者開始專研CDK4/6抑製劑的藥物結構優化，通過創新性引入呱啶基團，消除穀胱甘肽捕獲效應，降低潛在患者肝髒安全性風險。

曆時8年，2021年12月，達爾西利在國內獲批上市，成為中國首個自主研發的新型高選擇性CDK4/6抑製劑，後被納入國家醫保目錄。2023年6月，達爾西利獲批第二個適應症，為中國晚期乳腺癌患者帶來更多治療希望。達爾西利“十年磨一劍”的研發心路，是中國創新藥探索與發展的縮影。

優化結構設計，為患者帶來更多獲益

既往同類CDK4/6抑製劑都有對苯二胺結構。在肝髒中，對苯二胺很容易被細胞色素CYP450氧化，並與肝髒中大量富集的穀胱甘肽發生不可逆的加成反應，即穀胱甘肽捕獲效應（圖1）。然而，這種加成物在肝髒中大量的產生和蓄積可能引發一定程度的肝毒性。

圖1. 電子等排體替換引入呱啶基團消除穀胱甘肽捕獲效應

達爾西利在項目立項之初，研發者就希望能夠降低藥物的肝毒性。在結構設計中，通過經典的電子等排體替換引入呱啶基團，從而有效地消除穀胱甘肽捕獲風險（圖1），這成為了達爾西利最大的設計亮點之一。臨床相關研究中，可以看到達爾西利相關的3～4級AST升高的發生率僅為0.4%，3～4級ALT升高的發生率甚至為0。

達爾西利的第二個亮點是具有高體外活性，以及高CDK家族選擇性——對靶點CDK4/6強效抑製的同時，對CDK1、2、9的選擇性幾乎都達到1000倍以上（表1）。據報道，很多藥物分子的胃腸道毒性與CDK9的抑製密切相關，達爾西利對CDK9幾乎無抑製作用（表1），因此，其預期胃腸道毒副反應較弱，在臨床研究中也得到了驗證。

表1. 達爾西利對CDK家族的選擇性抑製

係列研究數據，為臨床應用打下良好基礎

在臨床前的動物實驗中，達爾西利表現出較好的抑瘤效果，而且劑量效應明顯。臨床前研究顯示，大鼠和犬體內，升高藥物劑量時，達爾西利血藥濃度隨之升高（表2）。與血漿的藥物濃度相比，達爾西利在腫瘤組織中的分布比例更高。這些良好的藥代吸收特性為其毒理評價與藥效模型評價都打下堅實的基礎。

表2. 達爾西利在大鼠和犬的藥代吸收

這些特性在DAWNA-1[2]和DAWNA-2[3]兩項研究中也有體現。DAWAN-1研究是一項在既往內分泌治療進展的HR+的晚期乳腺癌開展的Ⅲ期隨機對照研究，對比了達爾西利聯合氟維司群與單藥氟維司群的療效，結果顯示，PFS延長9.4個月（16.6 vs. 7.2個月），HR=0.50，降低了50%的疾病進展風險，展現了達爾西利聯合氟維司群在二線治療的重要地位（圖2）。該結果已經發表在《自然醫學》（Nature Medicine，影響因子82.9）。

圖2. 無進展生存期的Kaplan-Meier分析（DAWNA-1研究）[4]

評估達爾西利聯合來曲唑/阿那曲唑一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的療效與安全性的DAWNA-2研究也獲得了令人鼓舞的結果，PFS延長了12.4個月（30.6 vs. 18.2個月），HR=0.51，降低了49%的疾病進展風險（圖3），DAWNA-2研究刷新了CDK4/6抑製劑聯合非甾體類芳香化酶抑製劑一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的PFS和ORR記錄，為藥物的臨床應用提供了強有力的循證證據。該結果已經於2023年5月在線發表在《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology，影響因子51.1）。

圖3. 無進展生存期的Kaplan-Meier分析（DAWNA-2研究）

此外，達爾西利具有良好的廣譜激酶選擇性。研究結果顯示，達爾西利的hERG抑製比較弱（表3）、心髒毒性比較小、QTC延長少見。此外，由於達爾西利常和其他藥物聯合使用，研究者密切關注其藥物相互作用（drug and drug interaction，DDI）風險，發現達爾西利對3A4M、3A4T底物抑製作用比較弱（表3），意味著達爾西利的DDI風險比較低。

表3. 達爾西利對廣譜激酶的選擇性（抑製率數據）、hERG抑製數據和DDI效應

從2013年首次探索出SHR6390分子，到2021年12月達爾西利在國內正式獲批上市，再到今年6月獲批第2個適應證，達爾西利麵市背後是研發學者們十年如一日的刻苦鑽研和大膽創新，凝聚了眾多科學家、研究者的智慧和心血。達爾西利的藥物研發之路與獲批曆程，也是中國創新藥發展的一個縮影，體現著中國研發實力的提高。隨著未來科研水平的不斷提升，我們相信將有更多的國產新藥好藥造福人類。

來源：《腫瘤瞭望》編輯部

本文僅供醫學藥學專業人士作為學術參考，不得用於商業活動。

參考資料：

[1].https://mp.weixin.qq.com/s/YmXTSFV-Izsc2V8J9KOTMA[2].XU B, ZHANG Q, ZHANG P, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial [J]. Nature medicine, 2021, 27(11): 1904-9.

[3] .ZHANG P, ZHANG Q, TONG Z, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2023, 24(6): 646-57.

[4] ZHANG P, ZHANG Q Y, HU X, et al. 229P Dalpiciclib plus fulvestrant in HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC): Updated analysis from the phase III DAWNA-1 trial [J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S642-S3.