近日，恒瑞医药收到國家藥品監督管理局下發的《受理通知書》，公司提交的1類新藥脯氨酸恒格列淨（以下簡稱“恒格列淨”）的藥品上市許可申請獲國家藥監局受理，本品擬定新增適應症為：與鹽酸二甲雙胍和磷酸瑞格列汀聯合使用，即在單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控製不佳時，本品可與鹽酸二甲雙胍和磷酸瑞格列汀聯合使用，配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者的血糖控製。

此次提交新增適應症申請的決策基礎為1項關鍵性臨床Ⅲ期研究——脯氨酸恒格列淨片、磷酸瑞格列汀片、鹽酸二甲雙胍緩釋片三藥聯合治療經二甲雙胍治療血糖控製不佳的2型糖尿病受試者的有效性和安全性的III期臨床試驗（試驗編號：SHR3824-SP2086-MET-301）。研究結果表明，恒格列淨、瑞格列汀和二甲雙胍三藥聯合治療方案較兩藥聯合相比，具有更優的降糖療效^[1]。

關於SHR3824-SP2086-MET-301研究

脯氨酸恒格列淨片的Ⅲ期臨床試驗（SHR3824-SP2086-MET-301）主要研究終點達到方案預設的優效標準。該研究是一項評價恒格列淨、瑞格列汀和二甲雙胍三藥聯合對比恒格列淨或瑞格列汀分別聯合二甲雙胍治療經二甲雙胍治療血糖控製不佳的2型糖尿病受試者的有效性和安全性的Ⅲ期臨床研究，由中日友好醫院作為牽頭單位，楊文英教授擔任主要研究者，全國72家臨床研究中心共同參與。

研究采用多中心、隨機、雙盲、平行對照的設計，共計隨機入組778例受試者。本試驗包含2周篩選期、4周導入期、24周雙盲治療期和4周安全隨訪期四個階段。入組受試者按1:1:1:1:1隨機進入三藥聯合高劑量組、三藥聯合低劑量組、恒格列淨高劑量聯合二甲雙胍組、恒格列淨低劑量聯合二甲雙胍組、瑞格列汀聯合二甲雙胍組，受試者隨機後分別接受對應組別的研究藥物治療24周。研究結果表明，治療24周後，三藥聯合組糖化血紅蛋白（HbA1c）相對基線下降幅度顯著優於對應劑量兩藥聯合組。

關於2型糖尿病

糖尿病是一種由胰島素抵抗及胰島功能絕對或者相對不足所導致的、以慢性血糖升高為臨床表現的代謝紊亂型疾病。2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）約占糖尿病患者總數的90%以上。2021年，世界上有5.37億的成年糖尿病患者，預計在2045年將增加至7.83億，我國現有1.41億糖尿病患者^[2]。

多項臨床研究^[3、4]表明，我國超過半數T2DM患者血糖未達標，因此對我國T2DM患者早期和長期管理顯得尤為緊迫。為實現T2DM患者良好的血糖控製，臨床推薦在規律的生活方式幹預基礎上，給予降糖藥治療。傳統降糖藥物主要有五類：雙胍類、促進胰島素分泌的磺脲類和格列奈類、延緩葡萄糖胃腸道吸收的α糖苷酶抑製劑類、胰島素增敏劑噻唑烷二酮類和胰島素。其中，根據眾多國內外糖尿病管理指南建議，二甲雙胍作為T2DM的首選治療藥物，若無禁忌證且能耐受，應被一直保留於T2DM的治療方案中。

然而，T2DM複雜的病理生理機製、不斷惡化的胰島功能、日益嚴重的心腎損傷等，使T2DM患者管理向多維度、複雜化發展。單藥治療僅能覆蓋部分病理生理異常，難以長期平穩控製血糖，常需逐步增加不同作用機製的降糖藥物聯合治療才能保證血糖達標。

關於恒格列淨與瑞格列汀

鈉-葡萄糖協同轉運體-2抑製劑（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i）通過抑製SGLT2，減少腎小管濾過的葡萄糖的重吸收，從而增加尿糖排泄。恒格列淨是由恒瑞医药自主研發的1類新藥，是中國首個自主研發的SGLT2抑製劑，於2021年12月獲得NMPA批準上市，適用於改善成人T2DM患者的血糖控製，於2023年1月納入國家醫保目錄。二肽基肽酶4抑製劑(dipeptidyl peptidase 4 inhibitors，DPP-4i)抑製DPP-4酶活性，增加體內生理性胰高糖素樣肽-1(glucagonlike peptide-1，GLP-1)水平，進而促進胰島素分泌和抑製胰高血糖素分泌等發揮其降糖作用。瑞格列汀是由恒瑞医药自主研發的1類新藥，是中國首個自主研發的DPP-4抑製劑，於2023年6月獲NMPA批準上市，適用於改善成人T2DM患者的血糖控製。

隨著SGLT2抑製劑、DPP-4抑製劑上市後循證證據的積累，為治療T2DM提供了新選擇，也促進了降糖方案不斷優化。以二甲雙胍+DPP-4抑製劑+SGLT2抑製劑為代表的三聯方案，覆蓋糖尿病多重病理生理機製，藥物作用機製互補，有效控製血糖，促進代謝指標全麵改善，且安全性好，適用於多數T2DM患者^[5]。基於此，恒格列淨與瑞格列汀、二甲雙胍的三藥聯合使用，有望為治療T2DM患者提供新的治療選擇。

參考文獻

[1].NCT04667143試驗藥物代號：SHR3824, SP2086；版本號：2.0；版本日期：2021-01-18.

[2].International Diabetes Federation. The 10th edition of the diabetes atlas. https://diabetesatlas.org/en/resources/

[3].Chen R, Ji LN, Chen LM, et al. Glycemic control rate of T2DM outpatients in China：a multi ⁃ center survey. Med Sci Monit，2015，21：1440⁃1446.

[4].Wang HP, Yao JJ, Xiao Y, et al. Organisational and individual characteristics associated with glycaemic control among patients with type 2 diabetes：cross⁃sectional study in China. BMJ Open， 2020，10：e036331.

[5].中國研究型醫院學會糖尿病學專業委員會.成人2型糖尿病患者口服降糖藥物三聯優化方案(二甲雙胍+二肽基肽酶4抑製劑+ 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑製劑) 中國專家共識[J].中國糖尿病雜誌, 2021, 29(8):10.DOI:10.3969/j.issn.1006-6187.2021.08.001.