作為世界上規模最大、最具影響力的心血管疾病領域學術會議之一，2023歐洲心血管學會（ESC）年會於8月底在荷蘭阿姆斯特丹舉行。期間，恒瑞医药自主研發的抗PCSK9單克隆抗體瑞卡西單抗（SHR-1209）的III期臨床研究（REMAIN-1）入選Late-breaking Science口頭報告^[1]。該研究旨在評估瑞卡西單抗單藥治療非家族性高膽固醇血症和混合型高脂血症患者的療效和安全性，由葛均波院士及中山大學附屬孫逸仙紀念醫院嚴勵教授共同牽頭。研究結果顯示^[2]，瑞卡西單抗單藥治療非家族性高膽固醇血症和混合型高脂血症患者能夠有效降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），並且療效可持續，同時在患者中長期治療的安全性、耐受性良好，給藥周期靈活，有助於提升患者用藥的便利性。

研究背景

LDL-C是動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）發生、發展的主要危險因素，薈萃分析顯示LDL-C每降低1mmol/L，ASCVD事件降低20%~23%^[3、4]。既往研究表明，全球超過50%的冠心病患者是由血脂異常引起的^[5]。2023年《中國血脂管理指南》推薦LDL-C作為防治ASCVD的首要幹預靶點^[6]。基於我國人群對他汀耐受性較差和現有降脂治療需要每日用藥的特點，患者的長期用藥依從性較差，導致我國的LDL-C控製現狀十分不理想，亟需更安全有效、依從性更高的降脂手段。

瑞卡西單抗是恒瑞医药自主研發的抗人類枯草溶菌素轉化酶9（PCSK9）人源化單克隆抗體。瑞卡西單抗給藥頻率更靈活，可為患者提供新的治療選擇。REMAIN-1研究旨在探討瑞卡西單抗單藥治療非家族性高膽固醇血症和混合型高脂血症患者的有效性和安全性。

研究設計

REMAIN-1研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究（NCT04849000），參研中心共63家。研究納入空腹LDL-C範圍在2.6~4.9mmol/L、TG≤5.6mmol/L，且未來10年ASCVD發病風險<10%的非家族性高膽固醇血症和混合型高脂血症患者，隨機接受皮下注射瑞卡西單抗150mg Q4W、300mg Q8W、450mg Q12W或對應安慰劑治療。

150mg Q4W和450mg Q12W劑量組治療12周、300mg Q8W劑量組治療16周（雙盲治療期）後，原活性藥組受試者治療保持給藥劑量和頻次不變，原安慰劑組受試者調整為相同劑量和頻次的瑞卡西單抗，所有受試者繼續治療至24周（開放標簽延伸治療期）。

研究主要終點為與安慰劑相比，瑞卡西單抗150mg Q4W和450mg Q12W治療12周以及300mg Q8W治療16周後，非家族性高膽固醇血症和混合型高脂血症患者LDL-C相對於基線變化的百分比。

研究結果

該研究共納入703名符合標準的患者，進行隨機分組並接受瑞卡西單抗（150mg Q4W組157例，300mg Q8W組156例，450mg Q12W組155例）或安慰劑（150mg Q4W組78例，300mg Q8W組79例，450mg Q12W組78例）治療。

主要終點：與安慰劑相比，瑞卡西單抗150mg Q4W治療12周後LDL-C相對於基線降低49.6% (95% CI，44.2-54.9)；300 mg Q8W治療16周後LDL-C相對於基線降低52.8% (95% CI, 48.3-57.2)；450 mg Q12W治療12周後LDL-C相對於基線降低45.0% (95% CI, 41.0-49.0)（各組P<0.0001 vs. 安慰劑）。

同時，與安慰劑相比，瑞卡西單抗150mg Q4W和450mg Q12W治療12周以及300mg Q8W治療16周後，non-HDL-C、ApoB、Lp(a)較基線變化的百分比均顯著降低。

在雙盲治療期間，瑞卡西單抗組和安慰劑組的治療期間出現的不良事件（TEAE）發生率相似，且不良事件大多數為輕度。

研究結論

該研究為瑞卡西單抗單藥治療非家族性高膽固醇血症和混合型高脂血症患者提供了有效性和安全性證據，且該療效可長期持續。同時，瑞卡西單抗靈活的給藥方式為患者帶來更多選擇，能夠提高用藥便利性和患者依從性。

作為創新型國際化製藥企業，恒瑞医药近年來持續優化產品結構，除了在腫瘤領域深耕，還在自身免疫疾病、代謝性疾病、心血管疾病、感染疾病、呼吸係統疾病等領域持續發力。

在心血管疾病領域，恒瑞医药近年來持續探索創新。目前已研發包括瑞卡西單抗在內的4款創新藥物。其中，瑞卡西單抗用於治療高膽固醇血症的上市申請已於今年6月獲國家藥品監督管理局（NMPA）受理，有望為此類患者帶來治療新選擇；SHR-2004、SHR-1918、HRS-1893三款創新產品正分別在動靜脈血栓、高脂血症、心肌肥厚等適應症開展臨床研究。

創新布局不斷加快和拓寬，來源於公司構築的強大研發引擎。近十年恒瑞医药累計研發投入292億元，在連雲港、上海、美國和歐洲等地設立研發中心，全球研發團隊達5000餘人。目前公司已獲批上市自研創新藥13款、合作引進創新藥2款，另有80多個自主創新產品正在臨床開發，270多項臨床試驗在國內外開展。未來，恒瑞医药將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研製出更多更好的新藥，服務健康中國，惠及全球患者。

參考文獻：

1. https://esc365.escardio.org/ESC-Congress/sessions/8683.

2. REMAIN-1: A phase 3 study of recaticimab monotherapy in dyslipidaemia.

3. Navarese EP, Robinson JG, Kowalewski M, et al. Association between baseline LDL-C level and total and cardiovascular mortality after LDL-C lowering: a systematic review and mta-analysis[J]. JAMA, 2018, 319(15): 1566-1579.

4. Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials[J]. Lancet, 2015, 385(9976): 1397-1405.

5. Lao J,et al.Lipids Health Dis. 2021 Sep 22;20(1):114.

6. 中國血脂管理指南修訂聯合專家委員會. 中國血脂管理指南(2023年)[J]. 中國循環雜誌,2023,38(3):237-271.