近日，恒瑞医药創新藥卡瑞利珠單抗（艾瑞卡®）聯合阿帕替尼（艾坦®）（“雙艾”組合）治療複發或轉移鼻咽癌臨床研究結果發表於Nature Communications(IF：16.6)，該研究由中山大學腫瘤防治中心鼻咽科麥海強教授團隊牽頭開展。研究結果顯示^[1]，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼二線治療複發或轉移鼻咽癌，針對一線含鉑化療進展患者（隊列一）客觀緩解率(ORR)為65%，針對一線免疫治療進展患者（隊列二）ORR為34.4%，整體安全性良好，有望為複發或轉移鼻咽癌患者帶來新的治療選擇。

這是“雙艾”組合在多癌種治療中的又一次探索性突破。就在前不久，“雙艾”治療肝癌的研究成果登上國際頂尖醫學期刊《柳葉刀》主刊，其美國申報上市也獲得了FDA受理。

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼二線治療複發或轉移鼻咽癌臨床研究結果發表於Nature Communications

研究背景

鼻咽癌(NPC)具有獨特的地理、病因學及生物學特征，使其與其他頭頸部腫瘤區別開來^[2]。鼻咽癌主要流行於中國南部、東南亞、中東和北非^[2-4]。非角化型鼻咽癌是流行地區最常見的病理亞型，其癌變與EB病毒(EBV)感染密切相關^[5、6]。複發或轉移性鼻咽癌(RM-NPC)患者通常預後較差，中位總生存期(mOS)約為20個月^[7]。

順鉑聯合吉西他濱(GP)，是RM-NPC的標準一線化療方案^[8]。免疫療法，特別是PD-1/PD-L1抑製劑，近年來在各種癌症以及RM-NPC中顯示出治療效果。基於CAPTAIN-1ST研究的Ⅲ期臨床試驗結果，中國臨床腫瘤學會(CSCO)臨床指南推薦卡瑞利珠單抗聯合GP作為RM-NPC患者的一線治療方案^[9、10]。化療聯合PD-1抑製劑治療後難治性或進展的患者治療選擇很少，目前尚無標準的治療方法。

PD-1/PD-L1抑製劑與抗血管生成藥物的組合已顯示出對多種惡性腫瘤的良好療效^[11-17]。從機製上講，抗血管生成藥物可以通過增加血管正常化，直接減少調節性T細胞增殖，增加免疫效應細胞向腫瘤的浸潤，促進樹突狀細胞成熟，並對腫瘤微環境進行重塑^[18-21]。抗血管生成藥物可增加腫瘤微環境中小靜脈的密度，促進T細胞向腫瘤轉運，克服內皮免疫細胞屏障^[20]。

卡瑞利珠單抗是恒瑞医药自主研發的人源化PD-1單克隆抗體，已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批9個適應症。阿帕替尼是恒瑞医药開發的一款針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑製劑，目前有3個適應症獲批。

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的藥物組合已經在許多實體腫瘤中有了探索，結果顯示具有令人鼓舞的療效和可管理的安全性^[22、23]。然而，目前卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療鉑耐藥和PD-1抑製劑耐藥的RM-NPC患者的療效和安全性尚不清楚。

研究方法

本研究是一項開放標簽、雙隊列、單中心Ⅱ期臨床試驗。主要入排標準為：18-75歲，組織學或細胞學確認的複發/轉移鼻咽癌，不適宜接受局部治療，ECOG評分0或1，一線接受含鉑化療進展(隊列一)或免疫檢查點抑製劑聯合或不聯合含鉑化療治療後進展(隊列二)，至少有一個可測量病灶。排除接受過VEGFR靶向治療的受試者。隊列一的患者接受卡瑞利珠單抗200mg每3周一次以及阿帕替尼250mg每天一次，隊列二的患者先接受阿帕替尼單藥治療2周來重塑免疫抵抗的微環境，後進行卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療，直至疾病進展、出現不可耐受毒性、患者死亡或者患者要求終止。主要終點是客觀緩解率(ORR)。次要終點包括疾病控製率(DCR)、無進展生存期(PFS)、緩解持續時間(DoR)和安全性。

圖1.研究方法

研究結果

2020年9月至2021年1月，共入組72例受試者，其中隊列一入組40例，隊列二入組32例。截至2022年10月，隊列一的中位隨訪時間為23.3個月，ORR為65%，DCR為80%，中位PFS為12.6個月，中位OS沒有達到。隊列二的中位隨訪時間為18.5個月，ORR為34.4%，DCR為68.8%，中位PFS為4.5個月，中位OS為16.2個月。

圖2. 隊列一與隊列二的療效數據

研究結論

本研究中，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼二線治療複發或轉移鼻咽癌，針對一線鉑耐藥患者ORR為65%，針對一線免疫耐藥的患者ORR為34.4%，且安全性可控。卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對一線治療失敗的難治性複發/轉移鼻咽癌患者具有良好的抗腫瘤活性，為複發或轉移鼻咽癌患者帶來新的選擇。

這意味著“雙艾”在多癌種治療中的探索又進了一步。近年來，“雙艾”已在肝癌、食管癌、胃癌、黑色素瘤、子宮內膜癌和肺癌等不同瘤種進行研究，分別取得了積極成果並亮相國際舞台。未來“雙艾”還將繼續探索更廣泛的癌種治療，造福更多腫瘤患者。

“雙艾”亮眼成績背後，是恒瑞医药堅定自主創新的韌勁。近十年，公司累計研發投入292億元，並在連雲港、上海、美國和歐洲等地設立研發中心，全球研發團隊達5000餘人。目前，公司獲批上市自研創新藥增至13款、合作引進創新藥2款，另有80多個自主創新產品正在臨床開發，270多項臨床試驗在國內外開展。未來，恒瑞医药將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研製出更多更好的新藥，服務健康中國，惠及全球患者。

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