近日，恒瑞医药創新藥吡咯替尼（艾瑞妮®）一線治療HER2突變非小細胞肺癌（NSCLC）：一項以患者為中心的Ⅱ期臨床試驗的研究結果發表於國際頂級學術期刊《自然》子刊《自然醫學》（Nature Medicine）(IF=82.9)，該研究由廣東省人民醫院廣東省肺癌研究所吳一龍教授團隊牽頭開展，公布了大型傘式研究（CTONG1702）的第7個臂組（HER2-arm）的結果與同期開展的觀察性真實世界研究（CTONG 1705）的部分結果^[1]。

該研究首次提出了一種對於罕見基因變異患者的全新臨床試驗模式，此次文章發表報道了HER2突變型晚期NSCLC初治患者接受吡咯替尼及臨床常規治療，在嚴格入組隊列、同情給藥隊列和真實世界隊列中，客觀緩解率（ORR）分別為35.7%、16.7%和0%，中位無進展生存期（PFS）分別為7.3個月、4.7個月和3.0個月^[1]。

"吡咯替尼一線治療HER2 NSCLC：一項以患者為中心的Ⅱ期臨床試驗"發表於《Nature Medicine》

研究背景與設計

為擴大患者的可及性，同時進一步了解在更廣泛人群中獲益-風險概況，本研究建立了兩個隊列。對符合臨床試驗嚴格入組標準的患者納入嚴格入組（Criteria-Fulfilled, CF）隊列；如患者不符合入排標準，如存在活動性乙肝或丙肝等，可入組同情給藥（Compassionate Use，CU）隊列。CF和CU隊列患者接受吡咯替尼治療。對於拒絕參加臨床試驗或拒絕遵守試驗的定期隨訪要求的患者，進入觀察性真實世界研究CTONG1705（真實世界隊列），接受臨床常規治療。

HER2突變在肺癌中的發生率為2%-4%^[2]，目前尚未有獲批的一線靶向藥物。吡咯替尼是恒瑞医药自主研發並擁有知識產權的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑製劑（TKI），是中國首個自主研發的抗HER1/HER2/HER4靶向藥。繼2018年8月獲得有條件批準上市後，於2020年7月獲得國家藥品監督管理局完全批準，2019年納入國家醫保目錄，用於聯合卡培他濱治療HER2陽性、接受過曲妥珠單抗治療的複發或轉移性乳腺癌患者。2022年和2023年分別獲批第二個適應症和第三個適應症，為乳腺癌患者提供治療新選擇。

在2018年7月12日至2021年10月1日期間，使用二代基因測序（NGS）篩選了932名未經治療的晚期NSCLC患者，共有48例（5.2%）HER2突變型晚期初治NSCLC患者，28例納入CF隊列、12例納入CU隊列，8例納入真實世界研究（RWS）隊列（圖1）。

圖1. 患者流程圖

研究結果

療效

CF隊列（n=28）中位隨訪時間17.7個月，研究者評估確認的ORR為35.7%（95%CI: 18.0-53.5），達到了本研究預設的主要研究終點。大多數患者顯示疾病控製及腫瘤縮小（圖2），疾病控製率（DCR）為89.3%，中位PFS為7.3個月（圖3a），中位總生存期（OS）為14.3個月（圖3b）。

CU隊列（n=12）中位隨訪時間17.7個月，ORR為16.7%（95%CI: 2.1-48.4），DCR為83.4%，中位PFS為4.7個月（圖3a），中位OS為14.2個月（圖3b）。

RWS隊列（n=8）中位隨訪時間12.2個月，8例患者接受一線抗腫瘤治療（化療，n=2；免疫治療，n=4；靶向治療，n=2），均未達到完全和部分緩解，DCR為75.0%，中位PFS為3.0個月（圖3a），中位OS為12.2個月（圖3b）。

圖2. 接受吡咯替尼治療的HER2突變患者的腫瘤緩解瀑布圖

圖3. CF隊列、CU隊列和真實世界隊列的Kaplan-Meier生存曲線（a: PFS，b：OS）

吡咯替尼療效亞組分析：

在不同的亞組中，包括腦轉移和不同HER2突變亞型，均觀察到吡咯替尼的療效。有或無腦轉移的患者使用吡咯替尼的臨床獲益相似（ORR：33.3% vs. 29.0%；中位PFS：7.0 vs. 5.6個月）。

圖4. 吡咯替尼療效ORR亞組分析

總結

美國食品藥品監督管理局（FDA）和國家藥品監督管理局（NMPA）分別於2020年和2022年發布了關於“以患者為中心臨床試驗”指導原則。而吳一龍教授團隊早在2018年便開創性啟動了一項以患者為中心的Ⅱ期大型傘式研究（CTONG1702）並同期啟動一項觀察性真實世界研究（CTONG 1705），先於NMPA指導原則發布整整提前了5年布局“以患者為中心”的臨床試驗，理念超前，開創了先河。

本研究首次報道了吡咯替尼在未經治療的HER2突變型NSCLC患者中的療效和安全性。CF隊列數據表明吡咯替尼的一線治療HER2突變患者的療效超越現有一線治療；CU隊列數據表明臨床試驗常規排除的患者也可從吡咯替尼治療中獲益。在藥物安全性方麵，正如預期的一樣，CF隊列≥3級的嚴重不良事件較少。但本研究有一定的局限性，由於HER2突變在NSCLC中的發生率較低，在研究期間納入RWS隊列的患者數量較少，因此RWS隊列的研究結果可能不能完全代表現實世界的情況。

本研究顯示吡咯替尼一線治療HER2突變晚期NSCLC初治患者具有臨床獲益且安全可耐受。在嚴格入組隊列的ORR達到35.7%，PFS為7.3個月。進一步證實了吡咯替尼是HER2突變的NSCLC初治患者的可選治療方案。

《健康中國行動（2019-2030年）》提出，到2030年總體癌症五年生存率不低於46.6%。抗腫瘤藥物是癌症患者控製和治療疾病的重要希望。作為一家創新型國際化製藥企業，恒瑞医药多年來針對中國高發腫瘤領域持續展開技術攻關，在中國獲批上市自研創新藥13款、引進創新藥2款，其中腫瘤創新藥達9款。未來，恒瑞医药將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研製出更多更好的新藥，服務健康中國，惠及全球患者。

參考文獻：

1.Si-Yang Maggie Liu, et al. First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial . Nat Med. 2023; doi: 10.1038/s41591-023-02461-x.

2.Stephens, P. et al. Lung cancer: intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours. Nature 431, 525–526 (2004).