近日，恒瑞医药收到美國食品藥品監督管理局（FDA）的《受理信》，公司提交的注射用卡瑞利珠單抗（艾瑞卡®）聯合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦®）（“雙艾”組合）用於不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療的生物製品許可申請（Biologics License Application，簡稱“BLA”）獲得了FDA正式受理，擬定適應症為用於不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療。

本次“雙艾”組合在美國申報上市，是基於恒瑞医药推進開展的一項國際多中心III期臨床研究（SHR-1210-Ⅲ-310研究, CARES-310研究）。研究結果顯示^[1]，“雙艾”組合一線治療晚期肝癌具有顯著的生存獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（mOS）達到22.1個月，為目前已公布數據的晚期肝癌一線治療關鍵研究中位OS最長的治療方案^[2]。

基於該研究的出色成果，“雙艾”已於今年初在國內獲得國家藥監局（NMPA)批準用於一線治療晚期肝細胞癌，這是中國也是全球首個獲批的用於治療晚期肝細胞癌的PD-1抑製劑與小分子抗血管生成藥物組合。近日，該研究主論文全文在線發表於國際頂級醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet，IF：168.9）主刊上。

“雙艾”組合肝癌治療取得突破性進展

2018年12月，注射用卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼片一線治療肝細胞癌的國際多中心Ⅲ期臨床試驗（研究編號：SHR-1210-Ⅲ-310 ，又稱CARES-310研究）獲得NMPA 和FDA批準在全球開展臨床試驗。

CARES-310研究是一項評估卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對比索拉非尼治療既往未接受過係統治療的不可切除或轉移性肝細胞癌患者有效性和安全性的隨機對照、開放性、國際多中心III期臨床研究。該研究由南京金陵醫院秦叔逵教授擔任全球主要研究者，全球13個國家和地區的95家腫瘤中心共同參與。

研究結果表明^[1]：卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對比索拉非尼作為一線治療可以顯著延長晚期肝細胞癌患者的中位無進展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）。其mPFS為5.6個月，將疾病進展及死亡風險降低 48.0%， mOS為22.1個月，死亡風險顯著降低38%，使一線晚期肝細胞癌人群取得了顯著的生存獲益。此外，“雙艾”治療組客觀緩解率（ORR）為25%（RECIST v1.1標準），中位至緩解時間（mTTR）為1.9個月，中位緩解持續時間（mDoR）14.8個月，可為更多晚期肝癌患者後續治療提供更多可能性。而安全性方麵，“雙艾”組合整體未出現新的不良事件信號，可以控製。

肝癌臨床治療需求亟待滿足

根據GLOBOCAN 2020公布數據，肝癌為全球第6位高發腫瘤，死亡率高居第3^[3]。中國是肝癌高發的國家，發病和病死人數約占全球的50%^[4]。為廣大肝癌患者提供全新有效的治療手段，是臨床未滿足的迫切需求。

肝細胞癌的治療根據疾病分期而選擇不同療法，晚期肝細胞癌的治療以係統性抗腫瘤治療為主，包括分子靶向治療、含奧沙利鉑化療和免疫檢查點抑製劑及其聯合治療，近年來治療上的進步在一定程度上提高了晚期肝細胞癌患者的生存，但是仍不能令人滿意，還有較大的提升空間，亟需更多有效的治療方案和藥物。

卡瑞利珠單抗是恒瑞医药自主研發的人源化PD-1單克隆抗體，於2019年5月獲批上市，此前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批了9個適應症，其中8個適應症已納入國家醫保藥品目錄，是目前獲批適應症數量和醫保覆蓋範圍領先的國產PD-1產品之一。阿帕替尼是恒瑞医药開發的一款針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑製劑，於2014年10月獲批上市，目前有3個適應症獲批，分別為單藥用於晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌、既往接受過至少一線係統性治療後失敗或不可耐受的晚期肝細胞癌、聯合卡瑞利珠單抗用於不可切除或轉移性肝細胞癌。卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的CARES-310研究是全球首個也是目前唯一一個免疫治療聯合小分子酪氨酸激酶抑製劑治療晚期肝細胞癌獲得成功的Ⅲ期關鍵性臨床試驗。

2021年4月，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療不可切除或轉移性肝細胞癌適應症獲得美國FDA孤兒藥資格認定，在產品注冊及商業化方麵享受美國政策支持。

公司穩步推進國際化，自研+BD並重

近年來，恒瑞医药穩步推進國際化戰略，堅持自主研發與開放合作並重，推動創新成果惠及全球患者。

公司目前已開展近20項創新藥國際臨床試驗，其中氟唑帕利膠囊聯合醋酸阿比特龍治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的國際多中心Ⅲ期研究，全球已經啟動，有128家研究中心參與。除了卡瑞利珠單抗外，創新藥Edralbrutinib片、海曲泊帕均已獲得美國FDA孤兒藥資格認定，有望加速海外上市步伐。

同時，公司也積極推進具有自主知識產權的創新藥海外授權。今年2月，恒瑞医药自主研發的抗癌創新藥EZH2抑製劑SHR2554將在大中華區以外的全球範圍內開發、生產及商業化的獨家權利許可給美國Treeline Biosesciences公司。

恒瑞医药始終堅持科技創新為第一發展動力，大力投入研發，近年來創新成果不斷落地，包括卡瑞利珠單抗在內已有13款自研創新藥和2款合作引進創新藥在中國獲批上市，11款被納入國家醫保藥品目錄。另外，公司有80多個自主創新產品正在臨床開發，260多項臨床試驗在國內外開展，同時建立起一批具有自主知識產權、國際領先的新技術平台，為不斷產出創新成果提供強大的基礎保障。

未來，恒瑞医药將始終秉持“科技為本，為人類創造健康生活”的使命，深入實施科技創新和國際化雙輪驅動戰略，專注醫藥創新，深耕健康事業，努力研製出更多的新藥好藥，惠及全球患者

注釋：

[1]. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00961-3/fulltext

[2]. 非頭對頭比較

[3] Hyuna Sun, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020. CA CANCER J CLIN.2021;71:209-249

[4]. 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會．CSCO原發性肝癌診療指南. 2022. 北京：人民衛生出版社，2022.