7月25日，恒瑞医药創新藥阿得貝利單抗（艾瑞利®）單藥用於新輔助治療局部晚期可切除食管鱗癌的1b期試驗（NAITON-1907研究）發表在國際頂級學術期刊《自然》子刊《自然醫學》（Nature Medicine）(IF=82.9)，該研究由複旦大學附屬中山醫院胸外科譚黎傑教授、尹俊教授團隊聯合華大生命科學研究院共同開展。研究結果顯示，局部晚期可切除食管鱗癌(ESCC)接受阿得貝利單抗單藥兩周期新輔助治療序貫手術，安全性良好。主要病理緩解（MPR）率為24%，病理完全緩解(pCR)率為8%，2年總生存期(OS)率為92%，2年無複發生存期(RFS)率達100%。本研究為阿得貝利單抗單藥新輔助治療可切除ESCC患者提供了依據^[1]。

NAITON-1907研究在線發表於Nature Medicine

研究背景

近年來，以免疫檢查點抑製劑為代表的免疫治療在多種晚期實體瘤中獲得積極的治療效果，並逐漸從後線維持治療向新輔助治療階段應用。新輔助免疫治療通過在術前激活腫瘤浸潤T淋巴細胞，使其克隆擴增，達到對微轉移灶的監測和清除，降低術後遠處複發^[2]。然而針對ESCC進行新輔助免疫單藥治療的安全性與獲益情況尚未見報道，同時缺乏明確有效的生物標誌物用於預示ESCC免疫治療的療效。免疫治療已經在晚期ESCC一線和二線治療中取得顯著療效，但仍未獲批局晚期可手術ESCC適應症^[3、4]。局部晚期ESCC的治療需求未得到滿足，新的治療策略仍待探索。

本研究是一項單臂、前瞻性、1b期試驗(NATION-1907研究)，首次探索抗PD-L1單克隆抗體阿得貝利單抗新輔助治療可切除ESCC的安全性和初步療效，並探索敏感/耐藥機製、療效預測的生物標誌物、治療期間腫瘤微環境的變化，為選擇適合免疫治療人群的個性化治療提供證據。

研究方法

本研究納入cT2-4aN0-2M0(AJCC 第8版)可切除食管鱗癌患者。患者接受兩個周期的阿得貝利單抗治療，每3周第一天靜脈滴注，20mg/kg，3周為一個周期。兩個周期治療後行手術切除。收集腫瘤組織和外周血進行全外顯子組測序(WES)、bulk RNA測序(RNA-seq)、T細胞受體測序(TCR-seq)，並與病理緩解進行相關性分析。研究主要終點是安全性、可行性，次要終點包括病理完全緩解(pCR)、總生存期(OS)、無複發生存期(RFS)、R0 切除率，探索性終點包括腫瘤緩解與PD-L1狀態、TME、基因表達相關性(圖1)。

圖1.研究設計

研究結果

1阿得貝利單抗治療局部晚期ESCC具有良好的可行性和安全性

2019年12月26日至2020年8月29日期間，共有30例患者入組並接受研究藥物治療。2例患者撤回知情，3例患者因COVID-19未完成方案治療，最終25例患者完成2周期新輔助治療並行手術切除，未出現手術延遲。

研究未出現新的安全性信號。14例患者(56%, 14/25)發生治療相關的不良反應(TRAEs)多數為輕度。阿得貝利單抗末次用藥與手術的中位間隔時長為26天(範圍：22-55天)。23例患者實現R0切除，2例患者未實現R0切除。

2阿得貝利單抗治療局部晚期ESCC顯示出較好的腫瘤緩解

術後病理評估顯示，11例緩解良好，其中6例(24%)MPR(腫瘤細胞殘留≤10%)，2例(8%)pCR(無腫瘤細胞殘留)，5例pPR(腫瘤細胞殘留10%~33%)(圖2)。13例(52%)較治療前實現腫瘤降期。

圖2. 病理緩解情況

3阿得貝利單抗治療局部晚期ESCC具有生存獲益

25例患者經手術切除後，12例未行治療，13例行術後輔助治療，治療方案包括化療、放化療、免疫治療。截至研究cut-off日期(2022年8月15日)，中位隨訪時長27個月(範圍：24–31個月)，2年OS率為92%(95%CI  82%-100%)，2年RFS率達100%。

將本研究的OS、RFS與新輔助化療/放化療曆史對照研究(CMISG1701研究[5])進行事後比較分析。經逆概率加權校正後，本研究2年RFS率為100%，較nCRT組61%有統計學顯著提升(HR 0.04，95%CI  0.01-0.33；P=0.002)，較nCT組63%同樣有統計學顯著改善(HR 0.05，95% CI  0.01-0.37；P=0.003)。同樣，經加權校正後本研究2年OS率為94%，較nCRT組69%有統計學顯著改善(HR 0.17，95% CI 0.04-0.76；P= 0.021)，較nCT組67%同樣有統計學顯著改善(HR 0.13，95% CI  0.03-0.59；P= 0.008)(圖3)。

圖3. 本研究與曆史對照nCT或nCRT患者RFS、OS的KM曲線比較

4探索療效預測的生物標誌物、治療期間腫瘤微環境的變化與病理退縮的相關性

本研究探索了療效預測的生物標誌物、治療期間腫瘤微環境的變化與病理退縮的相關性。發現治療反應良好的人群在基線時呈現免疫富集的腫瘤微環境表型，而治療反應差的人群多呈現成纖維細胞富集型；且腫瘤內T細胞克隆動態變化可用於識別治療反應良好的人群。

研究結論

免疫單藥阿得貝利單抗新輔助治療局部晚期可切除ESCC顯示出良好的安全性和可行性。治療反應良好的人群在基線時呈現免疫富集的腫瘤微環境表型，而治療反應差的人群多呈現成纖維細胞富集型。腫瘤內T細胞克隆動態變化可用於識別治療反應良好的人群。本研究為阿得貝利單抗單藥新輔助治療可切除ESCC患者提供了依據。

關於阿得貝利單抗

本研究使用的試驗藥物阿得貝利單抗是恒瑞医药自主研發的人源化抗PD-L1單克隆抗體，是中國首個獲批小細胞肺癌適應症的自主研發PD-L1抑製劑，打破了3年來進口PD-L1抑製劑產品在治療廣泛期小細胞肺癌領域的壟斷地位，於2023年3月獲批上市，聯合卡鉑和依托泊苷用於廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的一線治療。該產品已被北京、上海、成都等多地納入“惠民保”特藥報銷目錄。

作為根植中國的創新型國際化製藥企業，恒瑞医药近十年累計研發投入292億元，位居全國醫藥行業前列。公司還在連雲港、上海、美國和歐洲等地設立14個研發中心，全球研發團隊達5000餘人。公司不斷豐富創新藥布局，除持續深耕腫瘤領域外，還在代謝性疾病、感染疾病、自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病等方麵發力，目前已獲批上市13款自研創新藥、2款合作引進創新藥。未來，恒瑞医药將繼續深入踐行“科技為本、為人類創造健康生活”的使命，重創新，強研發，力爭研製出更多更好的新藥，服務健康中國，惠及全球患者。

參考文獻

[1].Yin J, Yuan J, Li Y, et al. Neoadjuvant adebrelimab in locally advanced resectable esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial [published online ahead of print, 2023 Jul 24]. Nat Med. 2023;10.1038/s41591-023-02469-3. doi:10.1038/s41591-023-02469-

[2].Versluis, J. M., Long, G. V. & Blank, C. U. Learning from clinical trials of neoadjuvant checkpoint blockade. Nat. Med. 26, 475–484 (2020).

[3].Xu, J. et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306): a global, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 24, 483–495 (2023).

[4].Kojima, T. et al. Randomized phase III KEYNOTE-181 study of pembrolizumab versus chemotherapy in advanced esophageal

cancer. J. Clin. Oncol. 38, 4138–4148 (2020).

[5].Wang, H., Li, S., Liu, T., Chen, J. & Dang, J. Neoadjuvant immune checkpoint inhibitor in combination with chemotherapy or chemoradiotherapy in resectable esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Front. Immunol. 13, 998620 (2022).