北京時間7月25日，恒瑞医药自主研發的PD-1抑製劑卡瑞利珠單抗（艾瑞卡®）聯合阿帕替尼（艾坦®）（“雙艾”）對比索拉非尼用於治療晚期不可切除肝細胞癌的全球多中心III期臨床研究（CARES-310研究）主論文在線發表於國際頂級醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet，IF：168.9）^[1]。該研究由南京金陵醫院秦叔逵教授牽頭開展，全球13個國家/地區的95家中心共同參與。這是腫瘤學領域中國學者主導的國際性III期臨床研究首次問鼎《柳葉刀》主刊。

該研究結果顯示，“雙艾”組合一線治療晚期肝癌具有顯著的生存獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（mOS）達到22.1個月^[1]，為目前已經公布數據的晚期肝癌一線治療關鍵研究中位OS最長的治療方案^[2]。

正是基於該研究的出色成果，“雙艾”已於今年初獲得中國國家藥監局（NMPA)批準用於晚期肝細胞癌一線治療，這是我國和全球首個獲批的用於治療晚期肝細胞癌的PD-1抑製劑與小分子抗血管生成藥物的組合。

公司積極推動“雙艾”組合走向國際，項目團隊已完成與美國食品藥品監督管理局（FDA）的多輪溝通，現已進入在美國遞交新藥上市申請階段。此前，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療不可切除或轉移性肝細胞癌適應症已獲得美國FDA孤兒藥資格認定。

中位總生存期達22.1個月

“雙艾”為晚期肝癌患者帶來顯著生存獲益

根據GLOBOCAN 2020公布數據，肝癌為全球第6位高發腫瘤，死亡率高居第3^[3]。我國是肝癌高發的國家，發病和病死人數約占全球的50%^[4]。為肝癌患者提供全新有效的治療手段，已經成為臨床上未滿足的迫切需求。

作為一項國際多中心關鍵性III期臨床研究，CARES-310研究由秦叔逵教授牽頭主導，全球13個國家和地區的95家中心共同參與，旨在確證“雙艾”用於晚期肝癌一線治療的有效性與安全性。

從入組人群來看，本項研究入組包含Vp4癌栓的人群，試驗組與對照組基線特征平衡，試驗組（卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼）BCLC-C期患者比例達86%，74%患者出現大血管浸潤和/或肝外轉移，AFP≥400ng/ml患者比例為35%，吻合晚期肝癌患者的臨床特征。此外，試驗組（卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼）入組患者ECOG PS評分1分患者比例達56%，乙型肝炎病毒（HBV）感染者占比76%，均高於既往其它同類研究，患者基線特點符合肝癌診療現狀，更貼近於臨床實際。

研究結果顯示^[1]，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（“雙艾”）相較於索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌實現了無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）全麵顯著獲益，中位無進展生存期（mPFS）為5.6個月（對照組僅3.7個月），降低疾病進展風險48%；中位總生存期（mOS）為22.1個月（對照組僅15.2個月），降低死亡風險38%。OS是晚期肝癌最重要的療效評價指標之一，也是金標準，CARES-310研究中“雙艾”組合為目前已經公布數據的晚期肝癌一線治療關鍵研究中位OS最長的治療方案。“雙艾”組合起效快，中位緩解時間（mTTR）僅1.9個月 （對照組 3.7個月）；“雙艾”治療組客觀緩解率（ORR）為25%（RECIST v1.1標準），中位緩解持續時間（mDoR）14.8個月，可為更多晚期肝癌患者後續治療提供更多可能性；而安全性方麵，“雙艾”組合整體未出現新的不良事件信號，可以控製。

“雙艾”研究再展風采

恒瑞創新屢獲國際學術認可

卡瑞利珠單抗是恒瑞医药自主研發的人源化PD-1單克隆抗體，於2019年5月獲批上市，已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批了9個適應症，其中8個適應症已納入國家醫保目錄，為獲批適應症和覆蓋瘤種數量均領先的國產抗PD-1產品。阿帕替尼是恒瑞医药開發的一款針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑製劑，於2014年10月獲批上市，已在中國獲批治療晚期胃腺癌或胃食管結合部腺癌和肝細胞癌。

“雙艾”方案是恒瑞医药自主研發的創新藥物組合，作用機製上協同增效。臨床前研究表明低劑量阿帕替尼可促進免疫抑製微環境重塑為有利於提高治療有效率的免疫支持型微環境，與具有增強T細胞效應功能和細胞毒性作用的卡瑞利珠單抗聯合使用具有協同抗腫瘤的作用。臨床I期和II期研究進一步驗證了該機製的科學合理性，並且確定了以低劑量250mg阿帕替尼為起始劑量聯合卡瑞利珠單抗治療肝細胞癌可發揮協同增效的抗腫瘤作用，實現“1+1＞2”的治療效果。

此次研究成果見刊《柳葉刀》主刊，充分體現了國際學術界對恒瑞創新能力和“雙艾”組合的認可。除此次榮登《柳葉刀》之外，CARES-310研究早在2022歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）上，就以大會口頭報告形式，首次發布了“雙艾”用於治療晚期不可切除肝細胞癌的結果數據。

“雙艾”組合多點發力

恒瑞医药用創新守護生命健康

除了在肝癌治療領域，“雙艾”還在食管癌、胃癌、黑色素瘤、子宮內膜癌和肺癌等不同瘤種進行研究，分別取得積極成果，亮相國際舞台，成為恒瑞医药踐行“科技為本，為人類創造健康生活”使命的強有力的證明。可以相信未來“雙艾”組合將繼續在更廣泛癌種治療的探索中前行，有望造福更多腫瘤患者。

“雙艾”亮眼成績背後，是恒瑞医药錨定創新、勇於開拓的韌勁。近十年，公司累計研發投入292億元，位居全國醫藥行業之前列。公司還在連雲港、上海、美國和歐洲等地設立14個研發中心，全球研發團隊達5000餘人。除了持續深耕傳統優勢的腫瘤領域，公司還在代謝性疾病、感染疾病、自身免疫疾病、疼痛管理及心血管疾病等方麵發力，不斷豐富創新藥物研發布局。

公司穩步推進國際化。目前已開展近20項創新藥國際臨床試驗，其中氟唑帕利等多項國際多中心臨床試驗已進入III期。除了卡瑞利珠單抗外，創新藥Edralbrutinib片、海曲泊帕均已獲得美國FDA孤兒藥資格認定，有望加速海外上市的步伐。同時，公司也積極推進具有自主知識產權的創新藥海外授權，推動醫藥創新成果惠及全球患者。

目前，恒瑞医药獲批上市的自研創新藥總數多達13款、合作引進創新藥2款，還有80多個自主創新產品正在臨床開發，260多項臨床試驗在國內、外開展，已形成了上市一批、臨床一批、開發一批的良性循環。

未來，恒瑞医药將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研製出更多更好的新藥，服務健康中國，惠及全球患者。

注釋：

[1].https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00961-3/fulltext

[2].非頭對頭比較

[3]. Hyuna Sun, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020. CA CANCER J CLIN.2021;71:209-249

[4]. 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會．CSCO原發性肝癌診療指南. 2022. 北京：人民衛生出版社，2022.