當地時間6月23日，第83屆美國糖尿病協會（ADA）科學年會在美國聖迭戈舉行。作為糖尿病領域頂級學術盛宴之一，來自世界各地的眾多專家學者齊聚探討糖尿病新研究和治療進展。恒瑞医药在糖尿病領域布局多年，已有創新藥恒格列淨獲批上市。此次大會，公司兩款在研創新藥——新型口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）和GLP-1/GIP雙受體激動劑（HRS9531）最新研究成果精彩亮相。

這兩項研究均為隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量（SAD）和多次遞增劑量（MAD）的I期研究，在健康受試者中觀察兩種藥物的安全性、耐受性、藥代動力學（PK）和藥效學（PD），整體表現令人鼓舞。以下是兩款創新藥的最新研究結果。

 新型口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）：

SAD和MAD均具有可接受的安全性和良好PK/PD，且受試者體重明顯下降^[1]

背景：HRS-7535是一種新型口服小分子GLP-1RA。臨床前研究發現，在無嚴格限食的情況下，HRS-7535可明顯改善葡萄糖耐量，促進胰島素分泌，減少攝食量。本研究旨在健康受試者中評估SAD和MAD的HRS-7535的安全性、耐受性、PK和PD（NCT05347758）。

方法：研究納入年齡18~55歲、體重指數（BMI）19.0~28.0 kg/m2，糖化血紅蛋白（HbA1c）<6.2%的明顯健康成人。在SAD中，健康受試者隨機（6:2）接受HRS-7535（15mg、60mg和120mg）或安慰劑治療。在MAD中，健康受試者隨機（18:6）接受每日HRS-7535[120mg（30/60/90/120mg滴定方案）]或匹配的安慰劑治療4周。

結果：參與SAD和MAD的受試者各有24例。兩組中治療期間出現的不良事件（TEAE）均為輕度。PK大致成比例。在SAD中，HRS-7535給藥範圍內的中位達峰時間（Tmax）為5.98~5.99h，末端清除半衰期（t1/2）為5.28~9.08h。在MAD中，第28天時HRS-7535給藥範圍內的中位Tmax為5.98~10.98h，幾何平均t1/2為6.48~8.42h。在MAD中，使用HRS-7535的受試者第29天時的體重自基線平均下降4.38 kg。

結論：無論SAD還是MAD，HRS-7535均具有可接受的安全性和良好的PK/PD；此外，在健康受試者中還可觀察到體重明顯下降。這些發現支持HRS-7535在代謝綜合征患者中的進一步臨床探索。

 GLP-1/GIP雙受體激動劑（HRS9531）：

 耐受性良好，明顯降低血糖和體重^[2]

背景：越來越多的證據表明，GLP-1/GIP雙受體激動劑能夠顯著控製血糖並減輕體重。本研究旨在健康受試者中觀察GLP-1/GIP雙受體激動劑（HRS9531）的安全性、耐受性、PK和PD（NCT05152277）。

方法：在SAD中，健康受試者隨機（4:1）接受皮下注射HRS9531（0.1mg、0.3mg、0.9mg、2.7mg、5.4mg和8.1mg）或安慰劑治療。在MAD中，健康受試者隨機（4:1）接受HRS9531 [0.9 mg、2.7 mg和5.4 mg（2.7/2.7/4.0/5.4mg滴定）]或安慰劑治療，每周1次，持續4周。兩組的主要終點均為安全性和耐受性。

結果：分別有60例和30例受試者被納入SAD和MAD。不良事件均為輕度到中度（大多數為輕度），未發生嚴重低血糖或其他嚴重事件。在0.9~8.1 mg劑量範圍內，HRS9531的藥物暴露與劑量成比例。SAD的中位Tmax和平均t1/2分別為48~72 h和156~182 h，MAD在第4次給藥後的中位Tmax和平均t1/2分別為48~72 h和169~192 h。在單次和多次給藥後，空腹血糖（FPG）水平均呈劑量依賴性下降。在MAD中，與安慰劑相比，第23天時口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）0~2 h葡萄糖曲線下麵積（AUC）呈劑量依賴性下降。在SAD中，體重下降呈劑量依賴性，8.1mg組第8天時平均最大減重幅度為3.8kg（4.9%）。在MAD中，0.9~5.4mg組第29天時（治療4周後）的平均減重幅度範圍為4.3~7.7kg（6.7%~9.3%），5.4mg組第36天時的減重幅度最大（8.0 kg，10.0%）。

結論：HRS9531耐受性良好，能明顯降低血糖和體重。這些數據支持HRS9531治療代謝相關疾病（如T2DM和肥胖）的進一步臨床開發。

本次HRS-7535、HRS9531在ADA年會上展示的最新研究結果令人鼓舞，期待二者未來有更多數據發布，為GLP-1RA、GLP-1/GIP雙受體激動劑在代謝相關疾病防治中的應用積累更多中國人群數據。

作為一家創新型國際化製藥企業，恒瑞医药聚焦抗腫瘤、手術用藥、自身免疫疾病、代謝性疾病、心血管疾病等領域進行新藥研發，形成了具有競爭力的研發管線布局。目前公司已有瑞維魯胺、卡瑞利珠單抗等12個自研創新藥和一款引進創新藥在國內上市，另有80多個自主創新產品正在臨床開發，260多項臨床試驗在國內外開展。

在內分泌代謝領域，恒瑞医药近年來不斷探索創新。2021年底，創新藥恒格列淨（瑞沁️^®）獲批上市，這是恒瑞医药在糖尿病領域上市的第一個1類創新藥，也是中國首個自主研發的SGLT2抑製劑，於2023年正式納入醫保目錄。目前，公司在代謝性疾病領域有多款產品在研，其中有3款處於上市申報階段。

未來的發展中，恒瑞医药將繼續立足民生需求，爭分奪秒推進創新藥研發，力爭研製出更多的新藥好藥，服務健康中國，惠及全球患者。

參考文獻：

1. https://eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/page.php?page=IntHtml&project=ADA23&id=20012.https://eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/page.php?page=IntHtml&project=ADA23&id=789