2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，壁報討論專場公布了由華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院馬丁院士牽頭的新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期宮頸癌(locally advanced cervical cancer,LACC)單臂II期研究的最新數據。作為首個LACC的新輔助化療聯合免疫治療研究，結果顯示，新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期宮頸癌具有良好的抗腫瘤活性，安全性可控，尤其是在療效可評估人群中，客觀緩解率為100%^[1]。

宮頸癌嚴重威脅女性生命健康

新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗發起挑戰

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，發病率居我國女性惡性腫瘤第二位[2]。在我國，超過35％宮頸癌患者臨床確診時已為局部晚期（即ⅠB2-ⅡB期），5年生存率約為60%[3]。同步放化療（CCRT）是LACC的標準治療，但放療可能會導致絕經前女性卵巢衰竭、放射性膀胱炎、直腸出血和陰道狹窄[4-6]。新輔助化療可減小腫瘤負荷、增加手術機會，減少術後放療比例及手術並發症的發生，同時可能導致部分患者因耐藥延誤治療，目前尚無證據表明可改善患者預後，臨床應用存在爭議^[7、8]。

化療藥物可通過增加腫瘤抗原性、誘導免疫原性細胞死亡、擾亂免疫抑製途徑以及增強效應性T細胞的反應來調節抗腫瘤T細胞反應^[9-11]。在肺癌、乳腺癌中，新輔助化療聯合免疫檢查點抑製劑治療可提高病理完全緩解率，改善無進展生存期^[12、13]。目前尚無證據顯示新輔助化療聯合免疫檢查點抑製劑治療能否提高局部晚期宮頸癌患者的反應率以及改善患者的生存。基於現有的實驗室和臨床研究數據，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院馬丁院士牽頭發起了NACI研究（新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期宮頸癌單臂II期研究）。

卡瑞利珠單抗是恒瑞医药自主研發並擁有知識產權的治療用1類生物創新藥，為人源化PD-1單克隆抗體，已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批9個適應症，為獲批適應症和覆蓋瘤種數量領先的國產PD-1產品。

NACI研究是首個化療聯合免疫用於LACC新輔助治療的研究，也是我國學者在局部晚期宮頸癌治療領域做出的一次重大嚐試。研究涉及8個中心，2020年12月入組第一例患者，目前已完成招募，共納入85例患者。2022年ESMO大會首次公布了部分患者數據，本次ASCO大會對療效數據進行了更新。

可評估人群ORR為100%

NACI研究結果令人鼓舞

這是一項多中心、單臂II期臨床研究，納入既往未經治療、PD-L1表達陽性（CPS≥1）、局部晚期（FIGO IB3、IIA2和≥4cm IIB/IIIC1r 期）宮頸癌患者。患者先接受1個周期誘導化療，再接受2個周期化療聯合卡瑞利珠單抗治療，療效評估為CR/PR的患者接受手術（根據NCCN指南推薦術後輔助治療），SD/PD患者則接受同步放化療。

主要研究終點為客觀緩解率（ORR）；次要研究終點包括病理完全緩解率（pCR）、治療相關不良事件（TRAEs）、手術並發症和術後輔助治療比例、總生存期（OS）、無事件生存期 (EFS)；探索性終點為治療響應的生物標誌物及治療過程中腫瘤免疫微環境的動態變化。

研究設計

本次分析數據截止時間為2023年4月30日，共有85例患者符合入組條件，並接受了至少一次卡瑞利珠單抗治療。

全分析集（FAS）85例患者ORR為97.65%，其中，16例為CR，pCR率為37.65%。2例患者接受卡瑞利珠單抗治療後退出，未進行影像學評估。在療效可評估人群（ES）中，所有患者疾病均得到緩解，ORR為100%，pCR率為38.55%。

客觀緩解率和病理緩解率

新輔助治療後，81例患者接受了廣泛性子宮切除術及盆腔淋巴結清掃術，根據NCCN指南，16例建議術後行CCRT，4例建議術後行輔助放療。

手術病理因素對術後輔助治療的影響

新輔助治療期間，無嚴重治療相關不良事件（TRAEs）發生。

NACI研究結果表明，新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗作為局部晚期宮頸癌患者的新輔助治療顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，且安全性可控。

該研究作為首個局部晚期宮頸癌的新輔助化療聯合免疫檢查點抑製劑治療研究，創新性采用新輔助化療一周期後再改為化療聯合卡瑞利珠單抗2療程的方式，加強化療對免疫檢查點抑製劑的增敏效應；為了避免地塞米鬆對免疫檢查點抑製劑的可能影響，采用白蛋白紫杉醇+順鉑的治療方案，全周期不用激素，最大程度發揮了免疫檢查點抑製劑的作用；此外，還同步設計了大量臨床樣本的分子生物學檢測，以期為探究免疫治療應用於宮頸癌治療的最佳聯合方式及最佳用藥時間提供機製支持，為深層解析化療和免疫治療對人體免疫微環境的分子調控網絡提供實驗室數據，為探索PD-1抑製劑的適應人群及作用機製提供分子生物學依據。

自主創新是立足之本。50餘年來，恒瑞医药秉持科技創新的第一發展戰略，已成為一家創新型國際化製藥企業，是國內最具創新能力的製藥龍頭企業之一，目前已有12款自研創新藥和1款引進創新藥獲批上市。2023年ASCO年會上，恒瑞医药共有8款抗腫瘤創新藥的57項研究獲國際頂尖學術認可。未來，恒瑞医药將繼續強化科技創新引領，爭分奪秒推進創新藥研發，加快研製更多新藥好藥，力爭為全球患者帶來更優的治療方案。

參考文獻：

1. Chen J, et al. 2023 ASCO Poster discussion 5520.

2. 馬丁等. 宮頸癌診療指南（2022年版）.

3. 吳玉梅等. 中華婦幼臨床醫學雜誌（電子版）. 2017; 13(1): 108-111.

4. Cosgrove CM, et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2019; 55: 37-48.

5. Vistad I, et al. Gynecol Oncol. 2006;102(3):563-572.

6. Greimel ER，et al. Psychooncology. 2009; 18(5): 476-482.

7. Hu YJ, et al. BMC Cancer. 2022; 22: 1270.

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9. Jackaman C, et al. Cancer Immunol Immunother 2012;61(12): 2343-2356.

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13. Nanda R, et al. JAMA Oncol. 2020; 6(5):676-684.

來稿：中央醫學