正在進行的2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，由中國人民解放軍總醫院韓為東教授、豐愷超教授團隊開展的“雙功能抗PD-L1/TGF-βRII藥物SHR-1701聯合EZH2抑製劑SHR2554治療經治的晚期淋巴瘤和實體瘤患者Ⅰ期研究”入選口頭報告。研究結果顯示，SHR-1701聯合SHR2554在既往接受過免疫療法的經典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中顯示出可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性，尤其是在可評估的cHL患者中，客觀緩解率達到100%^[1]。

雙功能抗PD-L1/TGF-βRII藥物SHR-1701聯合EZH2抑製劑SHR2554治療經治的晚期淋巴瘤和實體瘤患者Ⅰ期研究結果在ASCO 2023會上發布

研究背景

盡管腫瘤免疫治療取得了顯著進展，但大多數患者隻是獲得了部分緩解，並且大多數患者最終會發生疾病進展。既往研究已經證明，去甲基化藥物地西他濱(表觀遺傳學藥物)聯合卡瑞利珠單抗(抗PD-1單抗)在複發/難治性cHL患者中可以逆轉PD-1單抗的耐藥性。EZH2作為腫瘤治療的一個表觀遺傳學靶點，基礎研究已證實其可以增強抗原遞呈並與免疫治療聯合能協同增效。該研究探討了SHR-1701(抗PD-L1/TGF-βRII)聯合SHR2554(EZH2抑製劑)在經治複發/難治性淋巴瘤和實體瘤患者中的安全性和有效性。

SHR-1701是恒瑞医药自主研發並具有知識產權的抗PD-L1/TGF-βRII雙功能融合蛋白，可以促進效應性T細胞的活化，同時還可有效改善腫瘤微環境中的免疫調節作用，最終有效促進免疫係統對於腫瘤細胞的殺傷。SHR2554是恒瑞医药開發的新型、高效、選擇性的口服EZH2抑製劑，可以選擇性抑製野生型和突變型EZH2酶活性。今年年初，SHR2554治療複發/難治外周T細胞淋巴瘤被國家藥品監督管理局藥品審評中心納入突破性治療品種名單。兩款創新藥均已實現海外授權。

研究設計

這是一個開放標簽、單臂、研究者發起的劑量遞增和擴展1期研究(NCT04407741)。主要入選標準為：1) 晚期實體瘤或複發/難治性淋巴瘤；2) ECOG PS評分0-1 ；3) 實體瘤:轉移後接受≥1線治療；4) 淋巴瘤:既往接受≥2線治療；5) 足夠的器官功能；6) ≥1個可測量病灶；7) 允許既往接受過抗PD-1/PD-L1單抗或CTLA-4抑製劑治療。

劑量遞增期評估了SHR2554(300～350mg bid)的遞增劑量加固定劑量SHR-1701(30mg/kg q3w)。

劑量擴展期，給予SHR2554的推薦Ⅱ期劑量(RP2D)加SHR-1701。主要研究終點是RP2D，次要終點是安全性和客觀緩解率(ORR)。

研究設計

研究結果

截至2023年1月6日，已入組33例患者(劑量遞增：n=7；劑量擴展：n=26)。未觀察到劑量限製性毒性，並確定RP2D為SHR2554 350mg bid加SHR-1701 30mg/kg q3w。

推薦Ⅱ期劑量

在26例可評估療效的人群中，客觀緩解率(ORR)為57.7%,其中2例完全緩解(CR)，1例為轉移性腎細胞癌患者，另1例為cHL患者。

研究入組了16例既往接受中位10線治療的複發/難治性cHL患者，所有的16(100%)例cHL患者既往接受過抗PD-1/PD-L1抗體治療，15例(93.8%)既往接受過去甲基化治療，如地西他濱或西達本胺。在療效可評估的14例cHL患者中，ORR為100%，CR率為7.1%。

治療時間

研究結論

這是第一項研究抗PD-L1/TGF-βRII藥物聯合EZH2抑製劑對複發/難治性淋巴瘤和實體瘤患者的安全性和有效性的前瞻性研究。該研究初步結果顯示，SHR-1701聯合SHR2554在既往接受過免疫治療的cHL患者中顯示出可接受的安全性特征以及令人鼓舞的抗腫瘤活性。該結果為進一步的探索奠定了基礎。

作為一家聚焦抗腫瘤等重大疾病領域進行新藥研發的創新型國際化製藥企業，恒瑞医药近些年麵向民生需求，加大原創新藥研發力度，目前已有12款自研創新藥和1款引進創新藥獲批上市。2023年ASCO年會上，恒瑞医药共有8款抗腫瘤創新藥的57項研究登台亮相。麵向未來，恒瑞医药將持續創新，研發滿足老百姓健康需求的高質量藥物，為健康中國做出貢獻，並造福全球患者。

參考資料：

[1]. 2023 ASCO Oral 2507