北京時間2023年6月2日，由北京大學腫瘤醫院黑色素瘤與肉瘤科郭軍教授與斯璐教授團隊開展的卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼與替莫唑胺一線治療晚期肢端黑色素瘤臨床試驗（CAP-03研究）全文發表於醫學權威期刊美國醫學會雜誌腫瘤子刊《JAMA Oncology》(IF：33.006)^[1]，結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼與替莫唑胺一線治療晚期肢端黑色素瘤，客觀緩解率(ORR)為64.0%，疾病控製率(DCR)達到88.0%，中位無進展生存期(PFS)為18.4個月，整體安全性可控。卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼與替莫唑胺的“三藥”組合方案為晚期肢端黑色素瘤患者帶來新的治療選擇。

CAP-03研究在線發表於JAMA Oncology

“雙艾”組合再接再厲

探索晚期肢端黑色素瘤創新方案

肢端黑色素瘤是指位於手掌、足底和甲下的黑色素瘤，其發病率約占亞洲人群黑色素瘤的40%^[2,3]。與皮膚黑色素瘤相比，肢端黑色素瘤腫瘤突變負荷較低，更具有侵襲性^[4-6]。免疫治療作為晚期皮膚黑色素瘤的標準一線治療^[7]，在晚期肢端黑色素瘤中療效並不令人滿意^[8-12]，需要探索針對晚期肢端黑色素瘤更有效的一線治療方法。

抗血管生成藥物與免疫檢查點抑製劑(ICIs)聯用可誘導腫瘤血管正常化，緩解缺氧，調節腫瘤免疫微環境，促進抗腫瘤免疫[^13,14]。阿帕替尼是一種靶向血管內皮生長因子受體(VEGFR)2的小分子酪氨酸激酶抑製劑，可以抑製黑色素瘤的血管生成^[15,16]。一項探索性研究顯示，阿帕替尼在既往接受過治療的轉移性黑色素瘤患者中的客觀緩解率(ORR)為13%，中位無進展生存期(PFS)為4.0個月^[17]。在一項Ⅱ期研究中，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療晚期肢端惡黑患者，ORR為24%，中位PFS為7.4個月^[18]。盡管這種組合擁有良好的臨床價值，但更有效的方案依然值得被探索。

替莫唑胺是一種經典的細胞毒性藥物，與達卡巴嗪療效相當，在晚期黑色素瘤患者的Ⅲ期試驗中，ORR為13%，中位PFS為1.9-2.4個月^[19,20]。替莫唑胺可以通過消耗調節性T細胞，增強細胞毒性T淋巴細胞(CD8+T細胞)對腫瘤相關抗原的反應，促進T細胞浸潤到黑色素瘤增強免疫治療的效果^[21,22]。本研究旨在探索卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼與替莫唑胺一線治療晚期肢端惡黑患者的療效與安全性。

CAP-03研究亮相國際頂級學術期刊

全球首創三聯方案取得優異成果

CAP-03研究是一項研究者發起的Ⅱ期單臂臨床試驗，主要入排標準為：年齡在18-75歲;組織學證實無法切除的Ⅲ期或Ⅳ期肢端惡性黑色素瘤;晚期未接受過係統性抗腫瘤治療；BRAF V600E野生型；Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 評分0或1分；預期生存期至少為3個月;根據實體瘤應答評價標準(RECIST)1.1版至少有一個可測量的病變，患者接受靜脈注射卡瑞利珠單抗200mg，每2周1次，口服阿帕替尼250mg，每天1次，每4周的前1-5天靜脈注射替莫唑胺200mg/m2。治療直至疾病進展、不可耐受的毒性、撤回知情同意或完成2年治療。

研究主要終點為客觀緩解率(ORR)，次要終點包括無進展生存期(PFS)、至反應時間(TTR)、反應持續時間(DOR)、疾病控製率(DCR)、總生存(OS)和安全性。

圖1.研究設計

共50例患者納入並接受治療。中位隨訪時間為13.4個月(IQR，9.6-16.2)。ORR為64.0%(32/50；95%CI，49.2%-77.1%)。中位TTR和DOR分別為2.7個月(IQR，0.9-2.9)和17.5個月(95%CI，12.0-未達到)。DCR為88.0%(44/50；95%CI，75.7%-95.5%)。

圖2.瀑布圖與泳道圖

中位PFS為18.4個月(95%CI,10.6-未達到)。

圖3.PFS(左)與OS(右)的K-M曲線

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和注射用替莫唑胺的三藥聯合方案在全球屬於首創，其在一線治療晚期肢端黑色素瘤的研究取得了令人振奮的結果。考慮到既往研究中PD-1單藥或聯合CTLA-4治療晚期肢端黑色素瘤ORR在16%-45%，中位PFS在3.0-6.6個月[8-11]，本研究所取得的療效結果令人振奮，且安全性良好可耐受。本研究的出色數據提供了肢端黑色素瘤一線治療的新模式，滿足了目前對於肢端黑色素瘤治療方案的迫切需求。值得一提的是，該三藥聯用是真正惠及我國肢端黑色素瘤患者的創新方案。

總結與展望

CAP-03研究憑借其創新性和令人驚喜的療效，成功入選2022 ASCO口頭報告環節並於今年在頂級學術期刊《JAMA Oncology》全文發表，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和替莫唑胺的三聯方案也成功納入2023版《CSCO黑色素瘤診療指南》，獲一線治療晚期肢端惡性黑色素瘤Ⅱ級推薦。

圖4.卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和替莫唑胺方案獲CSCO指南推薦

目前郭軍教授團隊正在同步開展基於卡瑞利珠單抗聯合治療的隨機對照Ⅲ期臨床研究。期待後續的研究繼續取得積極結果，進一步提高以卡瑞利珠單抗為基礎的三聯方案在CSCO指南乃至國際指南對肢端黑色素瘤一線治療的推薦級別，成為晚期肢端黑色素瘤一線治療新的選擇（內容來源：愛醫時空）。

參考文獻：

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