5月12日，達爾西利聯合來曲唑或阿那曲唑一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期DAWNA-2研究期中分析結果全文在線發表於國際腫瘤學領域頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology，影響因子：54.433）^[1]。中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士牽頭開展該研究。

達爾西利是恒瑞医药自主研發的CDK4/6抑製劑。DAWNA-2研究在期中分析時達到其主要終點。達爾西利+來曲唑/阿那曲唑的中位無進展生存（PFS）為30.6個月，刷新晚期一線PFS數據。DAWNA-2研究的期中分析結果使達爾西利+來曲唑/阿那曲唑有望成為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線治療的新選擇。

在Ⅲ期DAWNA-1研究[2]中，達爾西利聯合氟維司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌內分泌治療後進展的患者中展現出PFS的顯著改善。DAWNA-2（NCT03966898）是一項多中心、隨機對照、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估達爾西利聯合來曲唑或阿那曲唑作為HR+/HER2−晚期乳腺癌患者一線治療的療效和安全性。

研究設計

DAWNA-2研究入組標準為：1）病理證實的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌；2）ECOG體能狀態（PS）評分為0或1；3）任何絕經狀態；4）既往未接受過CDK4/6抑製劑治療；5）未接受過針對晚期疾病的係統性治療；6）根據RECIST1.1標準有可測量病灶或不可測量的僅骨轉移病灶（包括溶骨性病灶或混合溶骨/成骨病灶）。

456例患者按照2：1比例隨機分組接受達爾西利+來曲唑/阿那曲唑（302例）或安慰劑+來曲唑/阿那曲唑（153例）治療。達爾西利150mg口服，每日1次，用藥3周之後停藥1周，每4周為一個周期；來曲唑每日2.5mg，口服；阿那曲唑每日1mg，口服。

主要研究終點是研究者評估的PFS（預設單側P≤0.0076為優效）。次要研究終點為盲法獨立審查委員會（BIRC）評估的PFS、總生存（OS）、客觀緩解率（ORR）、臨床獲益率（CBR）、緩解持續時間（DoR）和安全性。根據內髒轉移（是vs否）、既往（新）輔助接受內分泌治療（是vs否）和試驗中聯用何種非甾體類芳香化酶抑製劑（來曲唑vs阿那曲唑）對患者進行分層。

患者基線特征

DAWNA-2入組人群全部為中國患者。達爾西利組和對照組的基線特征均衡，中位年齡分別為54歲（範圍，47~63歲）和57歲（範圍，46~63歲），兩組均有約20%的患者年齡≥65歲。ECOG PS評分為1的患者占比為53%和55%。達爾西利組入組約40%的絕經前/圍絕經期患者，60%的絕經後患者，對照組的數據分別為35%和65%。大多數患者的雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)均為陽性（85% vs 88%），少數患者PR陰性(15% vs 12%)。絕大多數患者有可測量病灶（92% vs 93%），轉移灶數量≥3的患者分別占47%和48%。兩組的新發轉移患者比例為41%和42%，無病間期＞24個月的患者均占52%，均有61%的患者被發現有內髒轉移，分別有30%和31%的患者接受過新輔助內分泌治療。

研究結果

刷新晚期一線PFS數據，首次突破30個月

DAWNA-2研究在期中分析時達到其主要終點。達爾西利+來曲唑/阿那曲唑的中位PFS為30.6個月（95% CI: 30.6-未達到[NR]），安慰劑+來曲唑/阿那曲唑為18.2個月(95% CI: 16.5-22.5)，聯合達爾西利治療延長了12.4個月的PFS，降低疾病進展或死亡風險49%（HR=0.51；95% CI: 0.38-0.69，P＜0.0001）。研究者評估的PFS與BIRC評估的PFS相似（NR vs 22.5個月，HR=0.50）。

研究者評估的PFS

BIRC評估的PFS

攻堅內髒轉移，絕經前/後亞組全麵獲益

除了無病間期≤24個月的患者，達爾西利聯合治療在其餘所有亞組獲得與總人群一致的PFS獲益趨勢。在占比約60%的內髒轉移患者中，達爾西利降低患者的疾病進展或死亡風險37%（HR=0.63；95%CI: 0.43-0.90），非內髒轉移亞組PFS HR為0.37（95%CI: 0.23-0.61）。

PFS亞組分析

中國乳腺癌患者較歐美患者更為年輕，約有60%的患者在確診時為絕經前狀態^[3、4]。DAWNA-2研究顯示，達爾西利聯合非甾體類芳香化酶抑製劑一線治療在不同絕經狀態患者中的PFS獲益一致。在絕經前/圍絕經期患者中，達爾西利組和對照組的中位PFS分別為NR (95% CI: 27.7-NR) 和16.6個月 (95% CI: 12.9-27.7)，達爾西利組降低疾病進展或死亡風險47%（HR=0.53；95%CI: 0.33-0.85；P=0.0039）。在絕經後患者中，達爾西利組和對照組的中位PFS分別為30.6個月 (95% CI: 24.9-NR)和19.4個月 (95% CI: 16.6-24.6)，達爾西利組降低疾病進展或死亡風險48%（HR=0.52；95%CI: 0.36-0.75；P=0.0002）。

研究者評估的絕經後(A)和絕經前/圍絕經期(B)患者的PFS

ORR新突破，彰顯抗腫瘤活性

研究者評估的達爾西利組與對照組的ORR分別為57% (95% CI: 52%-63%)和48% (95% CI: 40%-56%) (P=0.023)。達爾西利組2例（＜1%）患者達到完全緩解（CR），57%的患者達到部分緩解（PR），29%的患者達到疾病穩定(SD)。在對照組沒有CR患者，48%的患者達到PR, 39%達到SD。兩組的CBR分別為87% (95% CI: 83%-90%) 和80% (95% CI: 73%-86%)，中位DoR分別為NR和15.0個月。

研究者評估的腫瘤緩解情況

安全性易於管理，提高患者生活質量

DAWNA-2研究中達爾西利的不良反應與既往研究中報道的相似，並未出現新的安全性事件。因不良反應減量（32%）和中斷治療的比例較低（4%），顯示達爾西利有較好的耐受性。

研究組的主要不良反應為血液學不良反應。其類型單一，易處理，並且與CDK4/6抑製劑的已知不良反應一致。

關於非血液學不良事件，達爾西利的肝毒性很小，這可能得益於達爾西利特有的結構優化。

研究組的可感知副作用較小，如腹瀉發生率較低且未觀察到3/4級腹瀉，有利於提高患者的用藥依從性。

血液學毒性和非血液學毒性

研究結論

DAWNA-2研究在期中分析時達到其主要終點，與安慰劑+來曲唑/阿那曲唑相比，達爾西利+來曲唑/阿那曲唑顯著改善PFS。達爾西利+來曲唑/阿那曲唑的安全性易於管理。DAWNA-2研究的期中分析結果使達爾西利+來曲唑/阿那曲唑有望成為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線治療的新選擇。

達爾西利於2023年1月18日正式被納入國家醫保藥品目錄。2023年3月1日，新版國家醫保藥品目錄正式落地執行，達爾西利進入醫保後將大幅降低藥物臨床應用的“經濟門檻”，以更高的可負擔性，惠及更多晚期乳腺癌患者。

參考文獻：

1. Zhang P, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. Published online May 11, 2023.

2. Xu B, et al. DAWNA-1 Study Consortium. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1904-1909.

3. Fan L, et al. Breast cancer in China. Lancet Oncol, 2014, 15(7): e279-e289.

4. 中國早期乳腺癌卵巢功能抑製臨床應用專家共識（2021年版）[J].中國癌症雜誌,2022,32(02):177-190.