近日，恒瑞医药收到國家藥品監督管理局（NMPA）核準簽發的《藥品注冊證書》，批準公司自主研發的人表皮生長因子1/2/4(HER1/HER2/HER4)靶向藥物吡咯替尼（艾瑞妮®）聯合曲妥珠單抗和多西他賽用於HER2陽性晚期乳腺癌一線治療，這是中國首個獲批的受體酪氨酸激酶抑製劑（TKI）聯合大分子抗體藥物用於治療晚期乳腺癌的雙靶組合，為晚期乳腺癌患者帶來用藥新選擇。此次獲批的適應症為本品與曲妥珠單抗和多西他賽聯合，適用於治療表皮生長因子受體2（HER2）陽性、晚期階段未接受過抗HER2治療的複發或轉移性乳腺癌患者。

本次適應症獲批上市，是基於一項隨機、雙盲、平行對照、多中心的III期臨床研究（PHILA研究，研究編號HR-BLTN-III-MBC-C）。研究結果表明^[1]，對於晚期階段未接受過任何抗HER2治療的HER2陽性乳腺癌患者，接受馬來酸吡咯替尼片聯合曲妥珠單抗和多西他賽治療，具有顯著的無進展生存期（PFS）獲益和可耐受的安全性，主要終點為研究者評估PFS，中位值達到24.3個月，為目前經III期試驗證實的HER2陽性晚期乳腺癌一線治療最長PFS獲益組合。

大小分子聯合獲益顯著

HER2陽性乳腺癌治療取得突破進展

本次吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽用於HER2陽性乳腺癌晚期一線治療適應症的獲批，是基於PHILA研究取得的突破結果。該研究成果在2022年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上進行口頭報告^[1]，受到廣大專家學者密切關注。

PHILA研究是一項評價吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽對比安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性複發/轉移性乳腺癌的III期臨床研究，由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士擔任主要研究者，全國40家中心共同參與，共入組590例受試者。2022年8月，該研究完成主要研究終點PFS的期中分析，獨立數據監查委員會（IDMC）判定主要終點期中分析結果達到方案預設的優效標準。

研究結果顯示^[1]，主要研究終點：研究者評估的中位PFS試驗組達到24.3個月（對照組10.4個月，HR=0.41）；次要研究終點：獨立評審委員會評估的中位PFS試驗組達33.0個月（對照組10.4個月，HR=0.35)，試驗組和對照組的ORR分別為82.8%和70.6%、中位DoR分別為25.9個月和9.5個月。亞組分析中曲妥珠單抗經治亞組中位PFS尚未達到（對照組9.3個月，HR=0.23），顯示出吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽的（以下簡稱PyHT）方案對於曲妥珠單抗經治患者的優異療效。安全性方麵，研究的總體耐受性良好，不良反應可控，總體安全性數據與研究藥物的已知安全性特征一致，未發現新的安全信號。

PHILA研究的積極結果，證實了“TKI聯合大分子抗體藥物”雙靶組合一線治療HER2陽性晚期乳腺癌具有顯著的臨床獲益和可耐受的安全性。

2022年9月，PHILA研究一經公布，同年《中國晚期乳腺癌規範診療指南（2022版）》（PyHT為IB級推薦方案）和《中國抗癌協會診治指南與規範（2022年精要版）》（PyHT為“考慮”方案）均將PyHT方案納入HER2陽性晚期乳腺癌一線治療推薦。2023年4月公布的更新版《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南》中，已將該方案作為HER2陽性晚期乳腺癌曲妥珠單抗治療敏感的I級推薦（2A）。

乳腺癌治療負擔沉重

臨床需求亟待滿足

乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一。統計數據表明^[2]，2020年全球新確診的女性乳腺癌發病人數約有226.1萬例，占女性所有新發惡性腫瘤病例的24.5%。根據2022年國家癌症中心（NCC）發布的統計數據^[3]，乳腺癌已成為中國發病率第一、女性惡性腫瘤死亡率第五的惡性腫瘤，是15-59歲和60+歲中國女性群體中最常見的惡性腫瘤之一；近年來乳腺癌的發病率、死亡率在中國均呈現持續上升趨勢，2000-2016年乳腺癌發病率以每年3.0%的趨勢增長，死亡率以每年1%的趨勢增長。且近30-50%患者治療後會出現複發或轉移。

HER2分子是乳腺癌預後較差的獨立預測因子，HER2陽性乳腺癌大約占20-25%^[4]，且藥物選擇性單一，臨床應用中存在著巨大未被滿足的臨床需求。

恒瑞医药積極推進吡咯替尼等創新藥

發揮更大價值惠及更多患者

吡咯替尼是恒瑞医药自主研發且具有知識產權的口服HER1/HER2/HER4酪氨酸激酶抑製劑，是中國首個自主研發HER1/HER2/HER4靶向藥物。

作為一種小分子、不可逆、泛ErbB受體酪氨酸激酶抑製劑，吡咯替尼通過阻止腫瘤細胞內表皮生長因子（EGFR）和HER2的同源和異源二聚體形成，抑製其自身的磷酸化，阻斷下遊信號通路的激活，從而抑製腫瘤細胞生長。

2018年，吡咯替尼憑借II期臨床研究數據獲附條件批準上市，並於2019年被納入國家醫保。2020年，吡咯替尼憑借兩項重要III期研究（PHENIX、PHOEBE）結果獲得國家藥監局完全批準上市，聯合卡培他濱用於HER2陽性、接受過曲妥珠單抗的複發或轉移性乳腺癌患者的治療。2022年，吡咯替尼獲批第二個適應症，與曲妥珠單抗和多西他賽聯合，用於HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。

多年來，恒瑞医药深刻關注中國乳腺癌領域的治療現狀，持續探索更多乳腺癌治療方案。除吡咯替尼外，公司目前還有多個創新藥產品布局乳腺癌治療領域，覆蓋了多種乳腺癌亞型和不同作用機製的藥物，涉及從晚期二線、晚期一線、新輔助/輔助各疾病階段適應症人群。

目前，恒瑞医药包括吡咯替尼在內已有12個自研創新藥獲批。公司引進的1類新藥林普利塞也已獲批上市。公司另有80多個自主創新產品正在臨床開發，260多項臨床試驗在國內外開展，並建立起一批具有自主知識產權、國際領先的新技術平台，為不斷產出創新成果提供強大基礎保障。

未來，恒瑞医药將始終秉持“科技為本，為人類創造健康生活”的使命，深入實施科技創新和國際化雙輪驅動戰略，專注醫藥創新，深耕健康事業，努力研製更多好藥、新藥，更好地服務廣大患者。

參考文獻：

[1]. Xu, B., et al. Pyrotinb or placebo in combination with transtuzumab and docetaxel for HER2-positive metastic breast cancer(PHLIA): a randomized phase 3 trial. ESMO, 2022. LBA19

[2]. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al: Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 71:209-249, 2021

[3]. Zheng R et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer Center, 2022;2:1-9.

[4]. 2022 NCCN guideline-Breast Cancer