近日，由中國醫學科學院腫瘤醫院高樹庚教授團隊開展的卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼新輔助治療可切除非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期前瞻性、單臂臨床研究（ChiCTR2000033588）結果在線發表於Journal of Thoracic Oncology（IF：20.131）^[1]。研究結果顯示卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼新輔助治療NSCLC的主要病理緩解率（MPR）為57%，病理完全緩解率（pCR）為23%，且安全性可控；本研究是全球首個報道抗PD-1抗體聯合抗血管生成藥物的去化療方案在可切除NSCLC新輔助治療中的應用，這可能為NSCLC新輔助治療提供新的治療選擇。

對於可切除的非小細胞肺癌（NSCLC），手術一直被認為是最有效的治療手段。然而術後仍有30%~77%的患者複發，長期生存率很低^[2]。免疫治療在晚期NSCLC中取得的突破性進展徹底改變了其治療模式，將晚期NSCLC的係統治療轉向可切除NSCLC的術前新輔助治療^[3-4]。CheckMate 816研究也表明，與化療相比，新輔助免疫聯合化療能夠有效提高可切除NSCLC患者的pCR率，並顯著延長無事件生存期（EFS）^[5]。然而，對於新輔助治療最佳的治療策略，特別是對於不能耐受或拒絕化療的患者，尚未可知。

臨床前和臨床研究表明，抗血管生成治療和免疫療法的結合可以產生協同抗腫瘤效果^[6]。卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼在晚期NSCLC中表現出令人鼓舞的抗腫瘤作用和可接受的毒性^[7-8]。然而，這種組合在NSCLC新輔助治療中的作用尚不清楚。因此，本研究旨在評估卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼在可切除NSCLC患者新輔助治療中的療效與安全性。

研究設計

這是一項在中國醫學科學院腫瘤醫院開展的前瞻性、單臂Ⅱ期臨床試驗（圖1）。納入經組織學證實可切除ⅡA-ⅢB期（ⅢB期僅限T3N2M0）的18歲至70歲NSCLC患者；ECOG PS評分為0或1，根據RECIST v1.1標準至少有一個可測量的靶病灶。主要終點是療效分析集（EAS）中的MPR率（定義為MPR患者的比例）；次要終點包括pCR率、客觀緩解率（ORR）、疾病控製率（DCR）、無病生存期（DFS）、無事件生存期（EFS）和安全性；還探討了影像學、組織和血液生物標誌物與療效之間的相關性。

圖1 研究設計

研究結果

自2020年11月9日至2022年2月16日共有91例患者進行篩選，最終納入78例患者。78例患者中，40例（51%）為Ⅲ期患者，其中11例（14%）為可切除的ⅢB期。鱗癌59例（76%），N2淋巴結受累27例（35%）。共有65例（83%）行手術切除，其中37例（57%）行胸腔鏡手術（VATS），另有3例（5%）患者在VATS術中轉為開胸手術。65例患者（100%）均達到R0手術切除。7例（11%）患者出現手術並發症，其中肺炎3例（5%）。

新輔助治療後，65例達到R0手術切除的患者中，2例（3%）達到CR，32例（49%）PR，ORR為52%（95% CI 40%~65%）。在65例手術切除患者中，37例（57%，95 %CI 44%~69%）達到MPR，其中3例（25%，95%CI 5%~57%）為肺腺癌，34例（64%，95% CI 50%~77%）為鱗狀細胞NSCLC；15例患者（23%，95% CI 14%~35%）達到pCR，均為鱗癌（圖2）。在78例入組患者的全分析集（FAS）中，37例（47%，95% CI 36%~59%）患者達到MPR，15例（19%，95% CI 11%~30%）達到pCR。

圖2 新輔助治療後手術切除患者病理緩解的瀑布圖

78例入組的患者中，61例（78%）術前行PET-CT評估。SUVmax下降與病理緩解（R=0.619，P<0.0001）之間存在顯著相關性。根據ROC曲線，SUVmax下降率為-32%，預測MPR的敏感度（93%）和特異度（91%）最高。（圖3）

圖3 SUVmax下降與病理緩解的相關性

接受手術切除的患者中，與SD/PD和沒有達到MPR的患者相比，影像學CR/PR（P=0.05）和達到MPR（P=0.0088）的患者在治療前PD-L1表達水平總體上較高，而治療後的腫瘤PD-L1表達（P > 0.05）沒有顯著差異。（圖4）

圖4  PD - L1表達水平與新輔助治療的反應

對65例接受手術治療的患者進行二代測序，KRAS（50%）、TP53（25%）和ARID1B（17%）是肺腺癌中最常見的突變基因；在鱗狀細胞癌中，Tp53（85%）和Lrp1B（47%）最常見（圖5）。與低腫瘤突變負荷（TMB）的患者相比，高TMB患者具有更好的MPR和pCR傾向性，但差異無統計學意義（P=0.1691和P=0.3847）。

圖5 二代測序分析

研究比較了不同時間點的ctDNA濃度和ctDNA動態變化（圖6）。隨著新輔助治療的進行，未達到pCR/MPR的患者術前ctDNA濃度高於達到pCR/MPP的患者；就ctDNA動態變化而言，與未達到MPR/pCR的患者相比，MPR/pCR患者在TP2和TP3時ctDNA陽性患者百分比顯著降低（圖7）。

圖6 四個不同時間點的ctDNA濃度

圖7 ct-DNA動態變化Sankey圖

對52例患者中的256個候選差異甲基化區域（DMR）進行分析，MPR組中HOXA9與SEPT9平均治療前CpG位點甲基化水平顯著低於非MPR組，表明HOXA9和SEPT9的甲基化水平對MPR具有預測價值。

研究結論

本研究達到其主要終點，在接受手術患者中，MPR率為57%，pCR率23%。在FAS集中，患者的MPR率和pCR率分別為47%和19%。在鱗癌患者中觀察到的病理反應要優於腺癌（MPR:64% vs. 25.0%；pCR:23% vs. 0%）。腺癌和鱗狀NSCLC對新輔助免疫治療的反應仍存在爭論。NADIM研究顯示，與鱗狀NSCLC相比，腺癌患者的MPR和pCR更高，而其他研究報告了相反的結果^[9-11]。

初步探討了PET-CT在新輔助免疫治療中的預測作用，揭示了SUVmax降低與病理緩解之間的顯著相關性，將SUVmax下降的閾值設定為-32%，預測達到病理緩解的敏感性和特異性分別為91%和93%。PD-L1高表達對接受卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼新輔助治療患者達到MPR也具有潛在的預測價值，在可切除口腔鱗狀細胞癌患者中也有同樣的發現^[12]。

ctDNA水平和清除率能早期預測接受新輔助治療的可手術NSCLC患者的病理反應和術後疾病複發^[13-14]。在我們的探索性分析中，ctDNA濃度和狀態可能是病理緩解的早期預測因素。並通過分析發現HOXA9和SEPT9甲基化水平對MPR的潛在預測價值，這一發現與先前在早期非小細胞肺癌和結直腸癌中的研究一致^[15-16]。

研究中觀察到卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的治療相關不良反應與已發表的數據一致^[17-19]，沒有出現新的安全性信號。免疫相關AE也如預期，並且可控。此外，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼新輔助治療後並未影響手術的可行性。

總之，這是首個報道在可切除NSCLC的新輔助治療中使用抗PD-1抗體聯合抗血管生成藥物的臨床研究數據。在ⅡA-ⅢB期可切除NSCLC患者中，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼新輔助治療顯示出良好的療效和可控製的不良反應，這可能是NSCLC新輔助治療的潛在新的治療選擇。

總結

這是全球首個報道抗PD-1抗體聯合抗血管生成藥物的去化療方案在可切除NSCLC新輔助治療中的療效與安全性數據；

該研究達到主要終點，57%的手術患者達到MPR，pCR率為23%；

在鱗狀細胞癌患者中達到MPR/pCR率高於腺癌患者；

與治療相關的不良反應是可控的，沒有報告新的安全信號；

新輔助卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療並未影響手術的可行性；

此外，通過病理反應的生物標誌物預測確定潛在獲益人群。

參考文獻：

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