2022年12月6日至10日，第45屆聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）在美國聖安東尼奧舉行，來自世界各地的上萬名臨床醫生和科學家參加會議。SABCS是由美國癌症研究協會（AACR）和美國德克薩斯大學健康科學中心癌症治療和研究中心（CTRC）共同主辦的年度活動，是乳腺癌研究領域規模巨大、頗負盛名的國際性學術會議，旨在為國際學術界、醫生和研究人員提供有關乳腺癌和癌前病變的實驗生物學、病因學、預防、診斷和治療的最新信息。

恒瑞医药作為創新型國際化製藥企業，長期深耕包括乳腺癌在內的腫瘤治療等領域開展創新研發。本次大會上，涉及公司創新藥吡咯替尼治療乳腺癌的多項研究入選，較為全麵地展示了這款中國首個自主研發抗HER1/HER2/HER4靶向藥在乳腺癌治療中的顯著特點和潛力。

01

研究名稱：吡咯替尼聯合卡培他濱治療曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性晚期乳腺癌的單臂、多中心Ⅱ期臨床研究（PICTURE研究）^[1]

主要研究者：胡夕春教授（複旦大學附屬腫瘤醫院）

2019年6月-2021年9月，PICTURE研究在中國17家研究中心入組了100名曲妥珠單抗原發耐藥的乳腺癌患者。截至2022年8月31日，中位隨訪時間20.1個月（range：1.3-38.2），66個PFS事件。主要研究終點中位無進展生存期（mPFS）為11.8個月（95%CI，8.4-15.1），超過預設，達到了主要研究終點。研究安全性結果與既往報道的吡咯替尼聯合卡培他濱治療方案安全性數據一致。

既往針對曲妥珠單抗原發性耐藥，依維莫司+曲妥珠單抗+長春瑞濱在Ⅲ期BOLERO-3研究的mPFS為7.0個月^[2]；阿法替尼+長春瑞濱在Ⅲ期LUX-Breast 1研究的mPFS為5.5個月^[3]；拉帕替尼聯合卡培他濱在一項Ⅱ期研究報道的數據為6.0個月^[4]。而在PICTURE研究中，吡咯替尼聯合卡培他濱的mPFS達到11.8個月，數值上較既往報道的前瞻性研究或回顧性亞組數據有明顯延長，進一步夯實吡咯替尼在既往曲妥經治人群中的治療地位。

PICTURE研究結果表明，對於曲妥珠單抗原發耐藥的患者，吡咯替尼聯合卡培他濱是目前理想的治療方案，為這部分相對難治、缺少有效研究數據的人群提供了新的選擇。

02

研究名稱：吡咯替尼聯合曲妥珠單抗雙靶向新輔助治療HER2陽性乳腺癌的前瞻性、多中心、單臂研究^[5]

主要研究者：薑軍教授（陸軍軍醫大學西南醫院）

自2020年5月至2022年5月期間，該研究從全國18家中心入組了175例II-III期HER2陽性乳腺癌患者。主要研究終點為總病理完全緩解率，次要研究終點包括客觀緩解率、無病生存期、總生存期和安全性。

該研究中的156例患者接受了手術治療並有可評估的病理學資料，146例患者完成8個周期治療後接受了手術。結果顯示，在可評估集，總病理學完全緩解(tpCR)率為68.6%(107/156；95%CI，60.7%-75.8%)；HR陰性人群的tpCR率為74.0% [95%CI, 62.4%-83.5%]；HR陽性人群的tpCR率為63.9% [95%CI, 52.6%-74.1%]。在可評估集，客觀緩解率(ORR)為89.1% [95%CI，83.1%-93.5%]，其中29例(18.6%)獲得完全緩解(CR)，110例(70.5%)獲得部分緩解(PR)。安全性方麵，未發現新的安全性信號。

薑軍教授團隊牽頭開展的這項研究的優秀tpCR代表著吡咯替尼在HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療的地位得到進一步鞏固驗證。

03

研究名稱：HER2陽性高危乳腺癌患者以曲妥珠單抗為基礎的輔助治療後接受吡咯替尼強化治療—一項多中心、開放性、Ⅱ期臨床研究（PERSIST研究）^[6]

主要研究者：曹飛麟教授（浙江省台州醫院）

患者為18-75歲，ECOG評分0-1的HER2陽性女性乳腺癌患者，先前完成了一年以曲妥珠單抗為基礎的輔助治療，且距輔助治療完成時間在半年內。患者入組後接受半年的吡咯替尼治療或一年的吡咯替尼治療，吡咯替尼劑量為400mg/天。主要研究終點是2年無浸潤性腫瘤複發生存（iDFS）率。

2019年1月至2022年2月期間，141名符合條件的患者入組，並接受吡咯替尼治療。最終130名患者納入全分析集（FAS）。截至2022年10月10日，130名患者的中位隨訪時間為24個月（IQR 18-34個月）。6名患者（4.6%）發生了iDFS事件。接受吡咯替尼一年治療的94名患者中，3名患者發生了iDFS事件（3.2%）；接受吡咯替尼半年治療的36名患者中，3名患者發生了iDFS事件（8.3%）。

研究結果表明，高危早期或局部晚期HER2陽性乳腺癌患者在曲妥珠單抗為基礎的輔助治療後接受吡咯替尼強化治療，初步獲益顯著，且有較強耐受性，吡咯替尼輔助強化治療為HER2陽性高危乳腺癌患者帶來新的希望。目前該研究正在繼續隨訪來確定吡咯替尼強化治療的長期獲益。

04

研究名稱：吡咯替尼聯合曲妥珠單抗及紫杉類、卡鉑新輔助治療HER2陽性早期乳腺癌的多中心、單臂臨床研究^[7]

主要研究者：過兆基教授（蘇州大學附屬第一醫院乳腺外科）

本研究是一項多中心、單臂II期臨床研究，納入確診HER2陽性II-III期初治的乳腺癌患者，給予吡咯替尼，曲妥珠單抗，多西他賽或白蛋白紫杉醇以及卡鉑，新輔助治療6周期後手術。研究的主要終點是總完全病理緩解（tpCR，ypT0/is，ypN0），次要終點為乳腺完全病理緩解（bpCR，ypT0/is）、EFS、DFS以及安全性。

從2020年10月至2022年3月，7家分中心共入組35例患者。截止時研究者評估的tpCR率為59.4%（19/32, [95% CI 40.8-75.8]），其中HR陰性的tpCR率為68.6%，HR陽性的為50%。且接受有效性評估的32例受試者都有臨床獲益，其中28例（87.5%）為部分緩解（PR），4例（12.5%）為疾病穩定（SD）。未發現新的安全性信號。本研究結果顯示吡咯替尼聯合曲妥珠單抗及化療能夠為HER2陽性早期乳腺癌患者帶來明確獲益，在保證有效的pCR率的同時，進一步豐富了臨床的治療選擇。

多年來，恒瑞医药深刻關注中國乳腺癌領域的治療現狀，持續探索更多治療方案。除了吡咯替尼，公司目前還有多個創新藥產品布局乳腺癌治療領域，覆蓋了多種乳腺癌亞型和不同作用機製的藥物，涉及從晚期二線、晚期一線、新輔助/輔助各疾病階段適應症人群。

未來，恒瑞医药將始終堅持“科技為本，為人類創造健康生活”的使命，持續圍繞包括乳腺癌治療在內的臨床亟需推進創新研發，努力研製更多新藥、好藥，更好惠及廣大患者。

參考文獻：

[1] Li H, Huang J, et al.Efficacy and safety of pyrotinib-based therapy in the treatment of HER2-positive breast cancer patients with brain metastases：a multi-center real-world study. 2022 SABCS Poster P1-14-03.

[2] André F, O', Regan R, et al. Everolimus for women with trastuzumab-resistant, HER2-positive, advanced breast cancer (BOLERO-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014. 15(6): 580-91.

[3]Harbeck N, Huang CS, Hurvitz S, et al. Afatinib plus vinorelbine versus trastuzumab plus vinorelbine in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who had progressed on one previous trastuzumab treatment (LUX-Breast 1): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016. 17(3): 357-366.

[4] Bian L, Wang T, Zhang S, Jiang Z. Trastuzumab plus capecitabine vs. lapatinib plus capecitabine in patients with trastuzumab resistance and taxane-pretreated metastatic breast cancer. Tumour Biol. 2013. 34(5): 3153-8.

[5] Shi Q, Qi X,et al.Epirubicin, cyclophosphamide and pyrotinib followed by docetaxel, trastuzumab and pyrotinib as neoadjuvant therapy for stage II-III HER2-positive breast cancer: a single-arm, multicenter phase 2 trial. 2022 SABCS Poster OT2-22-01.

[6] Cao F, Ma Z,et al.Pyrotinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in high-risk early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: a multicenter phase 2 trial. 2022 SABCS Poster OT2-14-01.

[7] Zhou H, Wang L,et al.Combination of pyrotinib with trastuzumab, taxanes and platinum as neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive early or locally advanced breast cancer: a multicenter phase II trial. 2022 SABCS Poster P2-01-07.