近日，恒瑞医药收到國家藥品監督管理局下發的《受理通知書》，公司提交的馬來酸吡咯替尼片的藥品上市許可申請獲國家藥監局受理。申請上市的適應症為：吡咯替尼與曲妥珠單抗和多西他賽聯合，適用於治療表皮生長因子受體2（HER2）陽性、晚期階段未接受過抗HER2治療的複發或轉移性乳腺癌患者。

吡咯替尼是恒瑞医药自主研發的小分子、不可逆、泛ErbB受體酪氨酸激酶抑製劑，也是中國首個自主研發的HER1/HER2/HER4靶向藥物。此次申報新適應症上市，是基於一項隨機、雙盲、平行對照、多中心的III期臨床研究（PHILA研究，研究編號HR-BLTN-III-MBC-C）。研究結果表明，對於複發/轉移階段未接受過任何係統抗腫瘤治療的HER2陽性乳腺癌患者，接受馬來酸吡咯替尼片聯合曲妥珠單抗和多西他賽治療對比安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽治療，可顯著延長患者的無進展生存期（PFS）^[1]。

關於PHILA研究

PHILA研究是一項評價馬來酸吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽對比安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性複發/轉移性乳腺癌的隨機、雙盲、平行對照、多中心的III期臨床研究，由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士擔任主要研究者，全國 40家中心共同參與。該研究於2019年4月啟動，按照1:1隨機入組，共入組590例受試者。主要研究終點是研究者評估的無進展生存期（PFS），次要研究終點包括獨立影像評估委員會(IRC)評估的 PFS、總生存期（OS）、總緩解率（ORR）、臨床獲益率（CBR）、客觀緩解持續時間（DOR）和安全性。2022年8月，該研究完成主要研究終點PFS的期中分析，獨立數據監查委員會（IDMC）判定主要終點期中分析結果達到方案預設的優效標準。

2022年9月，在2022歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，該研究以大會簡要口頭報告的形式公布了研究結果。研究結果顯示^[1]，主要研究終點方麵，吡咯替尼組研究者評估的PFS達到24.3個月（vs對照組10.4個月，HR=0.41）；次要研究終點方麵，吡咯替尼組的獨立評審委員會評估的PFS達33.0個月（vs對照組10.4個月，HR=0.35)，吡咯替尼組和對照組的ORR分別為82.8%和70.6%、中位DoR分別為25.9個月和9.5個月。安全性方麵，研究的總體耐受性良好，不良反應可控，總體安全性數據與研究藥物的已知安全性特征一致，未發現新的安全信號。

關於乳腺癌

根據2020年世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）發布的數據，乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一^[2]。統計數據表明，2020年全球新確診的女性乳腺癌患病人數約有226.1萬例，占女性所有新發惡性腫瘤病例的24.5%^[3]。在我國，2020年中國癌症數據顯示，乳腺癌發病率占全身各種惡性腫瘤發病率的9.1%（41.64萬例），死亡病例約11.7萬例^[4]。目前國內患者乳腺癌發病率增長迅速，已經位列女性腫瘤發病譜首位，並且近50%患者治療後會出現複發和轉移，HER2陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的20%-25%^[5]。

關於吡咯替尼

吡咯替尼是恒瑞医药自主研發且具有知識產權的口服HER1/HER2/HER酪氨酸激酶抑製劑，是中國首個自主研發HER1/HER2/HER4靶向藥物。

作為一種小分子、不可逆、泛ErbB受體酪氨酸激酶抑製劑，吡咯替尼通過阻止腫瘤細胞內表皮生長因子（EGFR）和HER2的同質和異質二聚體形成，抑製其自身的磷酸化，阻斷下遊信號通路的激活，從而抑製腫瘤細胞生長。

2018年，吡咯替尼憑借II期臨床研究數據獲附條件批準上市，並於2019年被納入國家醫保。2020年，吡咯替尼憑借兩項重要III期研究（PHENIX、PHOEBE）結果獲得國家藥監局完全批準上市，聯合卡培他濱用於HER2陽性、接受過曲妥珠單抗的複發或轉移性乳腺癌患者的治療。2022年5月，吡咯替尼獲批第二個適應症，與曲妥珠單抗和多西他賽聯合，用於HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。

多年來，恒瑞医药深刻關注中國乳腺癌領域的治療現狀，持續探索更多乳腺癌治療方案。除吡咯替尼外，公司目前還有多個創新藥產品布局乳腺癌治療領域，覆蓋了多種乳腺癌亞型和不同作用機製的藥物，涉及從晚期二線、晚期一線、新輔助/輔助各疾病階段適應症人群。

作為創新驅動的國際化製藥企業，恒瑞医药始終秉持“科技為本，為人類創造健康生活”的使命，聚焦患者需求推進創新研發。目前，公司已有11個創新藥獲批上市，另有60多個創新藥正在臨床開發，260多項臨床試驗在國內外開展，並建立起一批具有自主知識產權、國際領先的新技術平台，為不斷產出創新成果奠定基礎。未來，公司將持續圍繞臨床急需，努力研製更多新藥、好藥，為中國乃至全球患者帶來更多獲益。

參考文獻：

[1]. Xu, B., et al. Pyrotinb or placebo in combination with transtuzumab and docetaxel for HER2-positive metastic breast cancer(PHLIA): a randomized phase 3 trial. ESMO, 2022. LBA19

[2]. IRAC官網數據：https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020

[3]. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al: Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 71:209-249, 2021

[4]. Cao W, Chen HD, Yu YW, Li N, Chen WQ. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020. Chinese Medical Journal. Apr 5;134(07):783-91, 2021

[5]. 2022 NCCN guideline-Breast Cancer