北京時間9月6日，由複旦大學附屬腫瘤醫院葉定偉教授牽頭的多中心、隨機、對照的III期臨床研究——CHART研究重磅發表於國際權威醫學期刊《柳葉刀·腫瘤學》（Lancet Oncology，影響因子54.433）。

此次發表的結果顯示，相較於標準治療聯合雄激素剝奪療法 （ADT），瑞維魯胺聯合ADT治療高瘤負荷轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，可顯著延長影像學無進展生存期（rPFS）和總生存期（OS），降低影像學進展或死亡風險56%（HR=0.44，95% Cl 0.33-0.58，p＜0.0001），降低死亡風險42%（HR=0.58，95% Cl 0.44-0.77，p=0.0001）^[1]。上述研究成果已於2022年6月5日在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會中以口頭報告的形式亮相，此次全文正式發表於《柳葉刀·腫瘤學》雜誌，再次在國際舞台上展現中國泌尿腫瘤創新藥物的風采。

基於CHART研究成果，瑞維魯胺已獲得《中國臨床腫瘤學會（CSCO）前列腺癌診療指南（2022版）》I級推薦（1A類證據），並於2022年6月28日正式獲批上市（商品名：艾瑞恩®），為中國前列腺癌患者帶來新的治療選擇。

前列腺癌嚴重威脅男性健康，國內mHSPC未滿足臨床需求大

前列腺癌是目前全球男性發病率排第2位、死亡率排第5位的惡性腫瘤。國內前列腺癌的發病率明顯低於西方國家，但近年來呈顯著上升趨勢，並已成為發病率最高的男性泌尿生殖係統惡性腫瘤。2016年國內前列腺癌新發病例約為7.8萬例，死亡病例約3.4萬例^[2]；而根據世界衛生組織研究數據，2020年國內前列腺癌新發病例約11.5萬例，死亡病例約5.1萬例^[3]。

此外，我國初診前列腺癌患者中的轉移性患者比例遠高於西方國家，而這正是我國前列腺癌患者的總體生存率顯著低於西方國家的主要原因之一^[4]。既往流行病學研究顯示我國初診患者中約40~70%已處於轉移性疾病階段^[5-7]，而在西方國家該比例不到10%^[8、9]。因此，相較於西方國家的前列腺癌患者，我國患者對治療轉移性前列腺癌的新型藥物的臨床需求更加迫切。

前列腺癌細胞的生長具有特征性的雄激素依賴性，故初診的轉移性前列腺癌基本上都屬於mHSPC。mHSPC患者接受單純ADT治療平均18~24個月後，疾病將進展成轉移性去勢抵抗性前列腺癌^[10]。此時，腫瘤惡性程度上升，單純ADT治療已經無效，患者中位總生存期（OS）不到3年^[11、12]。目前，包括《中國臨床腫瘤學會（CSCO）前列腺癌診療指南（2022版）》和《美國國立綜合癌症網絡（NCCN）臨床實踐指南：前列腺癌（2022版）》在內的國內外權威指南，均將新型AR抑製劑聯合ADT治療的證據級別提升為Ⅰ級，推薦其在mHSPC中的臨床應用。

在今年6月瑞維魯胺國內獲批上市之前，全球已獲批mHSPC適應症的新型AR抑製劑僅有2個，國內則僅有1個於2020年獲批，故國內患者的治療選擇仍很有限。此外，中國患者的發病特征（腫瘤負荷、基礎疾病等）和診療現狀較國外有一定的差異，尋求更貼近、更適合中國前列腺癌患者診療現狀的治療方案，一直是中國臨床醫生關注和迫切需要解決的問題。

首個中國自主研發新型AR抑製劑，瑞維魯胺為mHSPC患者帶來治療新選擇

瑞維魯胺是恒瑞医药研發的具有自主知識產權的新型AR抑製劑，曾獲國家“十三五”重大新藥創製科技重大專項的支持。作為一種新型AR抑製劑，瑞維魯胺在藥物分子結構上進行了重要創新，使得藥物在具有AR抑製高活性的同時，血腦屏障通透性較已上市同類產品顯著減少而降低中樞神經毒性，以及具有更優化的藥代動力學特征^[13]。

CHART研究是一項多中心、隨機、對照的III期臨床試驗，由複旦大學附屬腫瘤醫院葉定偉教授牽頭進行，在全球共有72家參研中心，包括22家歐洲中心。這項研究旨在評估瑞維魯胺聯合ADT對比標準治療聯合ADT在高瘤負荷mHSPC患者中的療效和安全性。研究共入組654例患者，國內患者占比90.4%，更貼近中國患者診療現狀。研究的主要終點是獨立評審委員會（IRC）評估的無影像學進展生存期（rPFS）和總生存期（OS）；次要和探索性終點包括研究者評估的rPFS、至前列腺特異性抗原（PSA）進展時間、至下次骨相關事件時間、至下次抗前列腺癌治療開始時間、客觀緩解率、PSA應答率、PSA未檢出率以及生活質量。

rPFS方麵，截至2021年5月16日，瑞維魯胺組與對照組的中位隨訪時間分別為22.1與20.4個月。IRC評估的兩組24個月rPFS率分別為72.3%與50.0%，相較於對照組，瑞維魯胺組患者的rPFS顯著延長，發生影像學進展或死亡的風險降低了56%（中位rPFS：未達到（NR）vs 25.1個月；HR=0.44，95% Cl 0.33-0.58，p＜0.0001）。截至2022年2月28日，IRC評估的瑞維魯胺組與對照組的中位rPFS數據更新，相較於對照組，瑞維魯胺組患者發生影像學進展或死亡的風險降低54%（中位rPFS：NR vs 23.5個月；HR=0.46，95% Cl 0.36-0.60）。OS方麵，截至2022年2月28日，瑞維魯胺組與對照組的中位隨訪時間分別為30.5和27.5個月，24個月OS率分別為81.6%與70.3%，瑞維魯胺組患者的OS顯著延長，死亡風險降低了42%（中位OS：NR vs NR；HR=0.58，95% Cl 0.44-0.77，p=0.0001）。

在次要和探索性有效性終點上，瑞維魯胺組患者同樣顯示出顯著獲益。此外，瑞維魯胺組在安全性方麵≥3級不良事件和嚴重不良事件發生率與對照組基本相當，僅0.9%和2.5%的患者由於不良反應而分別導致永久停藥和下調劑量，遠低於同類藥曆史數據^{[12、14、15]}。

與歐美國家相比，我國新型AR抑製劑的臨床應用相對滯後。作為中國首個自主原研的新型AR抑製劑，瑞維魯胺的上市有望推動新型AR抑製劑的應用可及性，令更多前列腺癌患者能夠從規範治療中獲益。CHART研究主要研究者複旦大學附屬腫瘤醫院葉定偉教授表示：“不管從療效結果還是安全性上來看，瑞維魯胺作為全新二代AR抑製劑均顯示出顯著優勢。瑞維魯胺可及性以及可負擔性也較高，極大保障了患者的足量、足療程用藥，同時瑞維魯胺也再次體現出了民族的智慧，折射出我國創新藥蓬勃發展的盛況 。”^[16]

瑞維魯胺的另一項III期研究，即瑞維魯胺圍手術期治療適合接受根治性前列腺切除術的局限高危或局部晚期前列腺癌的國際多中心、隨機、對照、雙盲的III期臨床研究，目前正在有序推進中。

參考文獻：

[1]. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00507-1/fulltext

[2]. Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Jie He, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer center 2 (2022) 1-9

[3]. Latest global cancer data: cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020［EB/OL］, 2021

[4]. 李星, 曾曉勇. 中國前列腺癌流行病學研究進展. 腫瘤防治研究 48:98-102, 2021

[5]. 馬春光, 葉定偉, 李長嶺, 等. 前列腺癌的流行病學特征及晚期一線內分泌治療分析. 中華外科雜誌 46:921-925, 2008

[6]. 李小升, 趙玉蘭, 陳習田, 等. 前列腺癌患者生字隨訪數據分析. 中國病案 20:109-112, 2019

[7]. 中國抗癌協會泌尿男生殖係腫瘤專業委員會. 2018版轉移性前列腺癌診治中國專家共識. 中華外科雜誌 56:646-652, 2018

[8]. Surveillance E, and End Results (SEER): Program. SEER Site record[EB/OL] Http://seer.cancer.gov/siterecord/icdo3_d01272003/. 2013

[9]. Dorr M, Holzel D, Schubert-Fritschle G, et al. Changes in prognostic and therapeutic parameters in prostate cancer from an epidemiological view over 20 years. Oncol Res Treat 38:8-14, 2015

[10]. 中國前列腺癌診斷治療指南-2014年版.

[11]. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 368:138-48, 2013

[12]. Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 381:13-24, 2019

[13]. Qin X, Ji D, Gu W, Han W, et al. Activity and safety of SHR3680, a novel antiandrogen, in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase I/II trial. BMC Med 20:84-, 2022

[14]. Ye DW, Gu W, Han W, et al. A phase 3 trial of SHR3680 versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy (ADT) in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). J Clin Oncol 40(suppl 16; abstr 5005), 2022

[15]. Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, et al: ARCHES: A randomized, phase III study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. J Clin Oncol 37:2974-2986, 2019

[16]. 《葉定偉教授：全新二代AR抑製劑瑞維魯胺引領中國晚期前列腺癌治療走出一條適合國人的路！|2022 ASCO》，https://mp.weixin.qq.com/s/2fQohh_7k3ZIy36CR6CK6Q