近日，恒瑞医药自主研發的EZH2抑製劑SHR2554首次人體安全性、藥代動力學、藥效學和臨床活性的Ⅰ期臨床研究成果正式全文在線發表於國際權威學術期刊《柳葉刀·血液學》(《Lancet Haematology》，IF=30.153）。研究顯示，每天2次350mg給藥SHR2554，對複發難治濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)、外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）和經典霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma,HL)均顯示出良好的抗腫瘤活性^[1]。

淋巴瘤的病理類型繁雜，治療原則各有不同。2021年以來，用於治療複發難治淋巴瘤的靶向藥物數量並沒有增加，複發難治PTCL治療選擇也較少，預後較差，因此迫切需要開發針對複發難治淋巴瘤的靶向藥物。

Enhancer of Zeste Homolog 2(EZH2）是一種組蛋白甲基轉移酶，通過催化組蛋白H3K27的三甲基化而觸發和維持染色體的轉錄抑製狀態，抑製靶基因表達，這些靶基因在維持胚胎發育、抗細胞衰老的過程中發揮重要作用。EZH2的過表達或功能的過度增強將使上述基因表達過度沉默，最終導致幹細胞多向分化潛能障礙和腫瘤的發生^[2]。研究發現，在濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤等多種癌症中，均存在EZH2失調現象，並與臨床的不良預後和療效相關^[3]。

SHR2554是恒瑞医药開發的新型、高效、選擇性的口服EZH2抑製劑，可以選擇性強效抑製野生型和突變型EZH2酶活性。本研究結果顯示，SHR2554對部分複發難治淋巴瘤顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，其中對EZH2突變FL和未突變FL的客觀緩解率為63%和55%；64%複發難治PTCL對SHR2554有反應，且血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)與外周T細胞淋巴瘤，非特指型(peripheral T-cell lymphoma,not otherwise specified,PTCL-NOS)的客觀緩解率相比更高（67%和57%）；成人複發難治HL接受SHR2554治療後，76%患者靶病變縮小，客觀緩解率19%。

SHR2554的第一階段研究取得了令人鼓舞的結果，本研究由北京大學腫瘤醫院朱軍教授及宋玉琴教授牽頭，全國共13家醫院共同參與。

此前，本研究成果在今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會被接收為壁報展示，根據前期研究結果，SHR2554獲得CDE許可增加II階段研究，觀察在PTCL以及FL患者中的安全性和療效，為後續研究開展提供更多證據。目前該臨床研究正在進行中。

參考文獻：

[1]. Song, Y.; Liu, Y.; Li, Z. M.; Li, L.; Su, H.; Jin, Z., et al., SHR2554, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human, dose-escalation, dose-expansion, and clinical expansion phase 1 trial. Lancet Haematol 2022, 9, e493-e503

[2]. Herviou, L.; Cavalli, G.; Cartron, G.; Klein, B.; Moreaux, J., EZH2 in normal hematopoiesis and hematological malignancies. Oncotarget 2016, 7, 2284-2296

[3]. D'angelo, V.; Iannotta, A.; Ramaglia, M.; Lombardi, A.; Zarone, M. R.; Desiderio, V., et al., EZH2 is increased in paediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia and is a suitable molecular target in combination treatment approaches. J Exp Clin Canc Res 2015, 34