正在舉行的2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，恒瑞医药自主研發的雄激素受體拮抗劑SHR3680（瑞維魯胺）的一項III期研究——CHART研究入選大會口頭報告，最新研究進展重磅發布。研究結果顯示，SHR3680（瑞維魯胺）聯合雄激素剝奪療法（ADT）可顯著延長高瘤負荷的mHSPC患者的總生存期，並顯著降低患者疾病進展或死亡風險^[1]，有望為轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者帶來新的治療選擇。

前列腺癌高發難治未滿足的臨床需求巨大

前列腺癌是全球範圍內男性第二常見的惡性腫瘤，也是死亡率排名第五的癌種，占全球新診斷癌症總數的14.1%和男性癌症死亡總數的6.8%。中國的前列腺癌發病率為15.6/10萬，且發病率呈逐年遞增趨勢^[2]，多數患者初診時已發生轉移，預後不佳。

前列腺癌細胞的生長具有雄激素依賴性，由於雄激素受體（AR）信號通路的持續激活，即使患者接受了去勢療法，仍不可避免地發展為去勢抵抗性前列腺癌且更容易出現轉移，而轉移性前列腺癌的五年生存率不足30%^[3]。轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）以新型內分泌治療為主，二代AR拮抗劑可以有效地延緩進入轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的時間，延長患者的總生存期^[4]。目前，美國食品藥品監督管理局（美國FDA）已批準的二代AR拮抗劑僅三類，仍存在較大的未滿足臨床需求。

SHR3680是恒瑞医药自主研發的全新二代AR拮抗劑，其創新性的分子結構引入了雙羥基可提高親水性，具有更高的血漿暴露量和更低的血腦屏障透過率。I/II期研究表明，SHR3680在mCRPC患者臨床試驗的所有劑量均具有抗腫瘤活性^[5]。

CHART研究數據發布治療前列腺癌展現積極結果

CHART研究[1]是一項國際多中心、隨機、對照、開放的III期臨床試驗，由複旦大學附屬腫瘤醫院葉定偉教授牽頭進行，在全球共有72家參研中心，包括22家歐洲中心。這項研究旨在探索SHR3680聯合ADT對比比卡魯胺聯合ADT在高瘤負荷mHSPC患者中的療效和安全性。

研究入組患者為高瘤負荷的mHSPC，主要納入標準為：年齡≧18歲，男性，體力狀況ECOG評分0～1分；確診為高瘤負荷mHSPC，即存在4個及以上的骨轉移灶（至少一個在脊柱或骨盆以外）或內髒轉移；既往未接受過ADT、化療、手術或局部治療（以下情況除外：接受單純ADT或ADT聯合一代AR拮抗劑治療≤3個月；針對轉移灶導致的症狀，在臨床研究至少4周前接受經尿道前列腺電切術或單一療程姑息性放療或手術）。患者按照1:1隨機分配接受240mg SHR3680或50mg比卡魯胺每日1次口服給藥，持續用藥直至疾病進展（包括臨床進展伴前列腺特異性抗原（PSA）進展）或不可耐受。患者同時接受促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）藥物治療或既往接受過雙側睾丸切除術。

研究的主要終點是獨立評審委員會（IRC）評估的影像學無進展生存期（rPFS）和總生存期（OS）；次要終點包括研究者評估的rPFS、至前列腺特異性抗原（PSA）進展時間、至下次骨相關事件（包括骨折、脊髓壓迫、針對骨骼的放療或手術）時間、至下次抗前列腺癌治療開始時間、客觀緩解率和安全性終點；探索性終點包括PSA應答率（定義為第12周末的PSA90）、PSA未檢出率和患者報告結局。

從2018年6月28日起，該研究共納入654例患者，其中SHR3680組326例，比卡魯胺組328例，兩組患者的基線特征基本相當，均衡可比，中位年齡均為69.0周歲，兩組的中國人群占比均為90%以上（90.5%vs90.2%）。

rPFS方麵，截至2021年5月16日，SHR3680組與比卡魯胺組的中位隨訪時間分別為22.1與20.4個月。IRC評估的兩組24個月rPFS率分別為72.3%與50.0%，相較於比卡魯胺組，SHR3680組患者的rPFS顯著延長，發生影像學進展或死亡的風險降低了56%（圖1）。

圖1.期中分析時兩組患者的rPFS對比

數據截至：2021年5月16日截至2022年2月28日，IRC評估的SHR3680組與比卡魯胺組的中位rPFS數據更新，相較於比卡魯胺組，SHR3680組患者發生影像學進展或死亡的風險降低54%。

OS方麵，截至2022年2月28日，SHR3680組與比卡魯胺組的中位隨訪時間分別為30.5和27.5個月，24個月OS率分別為81.6%與70.3%，SHR3680組患者的OS顯著延長，死亡風險降低了42%（圖2）。

圖2.期中分析時兩組患者OS對比

數據截至：2022年2月28日此外，在次要終點方麵，截至2022年2月28日，相較於比卡魯胺組，SHR3680組研究者評估的rPFS、至PSA進展時間、至下次骨相關事件時間、至下次抗前列腺癌治療開始時間均獲益明顯。SHR3680組的客觀緩解率為81.0%，高於比卡魯胺組13個百分點。探索性終點方麵，SHR3680組的第12周末PSA90較比卡魯胺組提高15.5個百分點（94.4%vs78.9%），PSA未檢出率（PSA≤0.2ng/mL）較比卡魯胺組提高35.2個百分點（68.7%vs33.5%）。隨訪期間，SHR3680組前列腺癌患者生存質量測定量表（FACT-P）生存質量評分整體高於比卡魯胺組（圖3）。

圖3.隨訪期間FACT-P生存質量評分

數據截至：2022年2月28日在安全性方麵，SHR3680組無治療相關不良事件（TRAE）導致的死亡發生，比卡魯胺組則有1例。

圖4.隨訪期間發生率≥5%的TRAE統計

數據截至：2022年2月28日CHART研究結果表明，SHR3680聯合ADT可顯著延長高瘤負荷的mHSPC患者的總生存期，並顯著降低患者疾病進展或死亡風險。與I/II期臨床試驗結果一致的是，SHR3680導致包括乏力和皮疹在內的嚴重不良反應（AE）發生率較其他二代AR拮抗劑更低，無任何級別的癲癇發生。這些令人鼓舞的結果表明，SHR3680聯合ADT有望為高瘤負荷mHSPC的治療提供新選擇。

恒瑞医药聚焦中國患者需求放眼國際推進醫藥創新

值得一提的是，CHART研究納入的大部分患者為中國人群，患者體力評分、格裏森（Gleason）評分更差，內髒轉移、骨轉移更多；並且本研究使用的對照藥物比卡魯胺為中國臨床廣泛用於治療mHSPC的常用藥物，更具有針對中國人群的臨床指導價值。這也是恒瑞医药長期以來所堅持的一個重要創新研發原則，即緊密圍繞中國患者的需求，積極推進醫藥創新研發，同時放眼國際努力為全球患者提供更多、更好的治療選擇。據悉，SHR3680的該項研究在2021年7月宣布取得陽性結果後，於同年8月被國家藥品監督管理局藥品審評中心納入突破性治療品種，用於治療高瘤負荷mHSPC，隨後其上市申請獲得優先審評資格。此外，SHR3680的另一項III期研究，即SHR3680圍手術期治療高危前列腺癌的國際多中心、隨機、對照的III期臨床研究，已於2021年9月啟動入組。期待國產創新藥SHR3680為中國晚期前列腺癌患者帶來治療新選擇。  

近年來，恒瑞医药大力推進科技創新和國際化戰略，致力於研製更多新藥、好藥，服務健康中國、惠及全球患者。目前，公司已有10個創新藥獲批上市，另有60多個創新藥正在臨床開發。開展的國際臨床試驗近20項，其中國際多中心Ⅲ期項目7項。

參考資料：

[1]. 2022 ASCO, Oral Abstract Session 5005

[2]. Sung H, et al. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2021, 71(3):209-249

[3] 中國抗癌協會泌尿男生殖係腫瘤專業委員會. 2018版轉移性前列腺癌診治中國專家共識 [J] .中華外科雜誌,2018,56 (9): 646-652

[4]. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）前列腺癌診療指南2021版

[5]. Xiaojian Qin, et al. BMC Med. 2022 Mar 4;20(1):84

撰稿：殷海燕

責任編輯：張雷