北京時間1月25日，由河南省腫瘤醫院閆敏教授牽頭的吡咯替尼聯合卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌腦轉移的研究成果正式全文在線發表於國際權威醫學期刊《柳葉刀·腫瘤學》（《Lancet Oncology》，影響因子 41.32）。研究結果顯示吡咯替尼聯合卡培他濱耐受性良好，對顱內、外病灶均能有效抑製，尤其是既往未經治療的腦轉移患者獲益明顯^[1]。

本研究是首個在全部入組人群均為HER2陽性乳腺癌腦轉移患者中報道吡咯替尼聯合卡培他濱療效和安全性的前瞻性研究，也是首個在中國患者中根據乳腺癌腦轉移既往局部治療情況，劃分為兩個獨立隊列進行分析和比較的前瞻性臨床研究，為臨床上乳腺癌腦轉移治療和個體化決策帶來新的啟示。

在曲妥珠單抗為基礎治療的時代，仍有大約30%-50%的人表皮生長因子受體2(HER2)陽性轉移性乳腺癌患者會發生腦轉移[2-5]，導致預後不佳。目前腦轉移的治療以局部治療手段為主，包括手術切除、立體定向放療和全腦放療。然而，局部治療後6-12月內複發率仍然較高，且會帶來認知功能下降等不良反應[6]，給臨床治療帶來巨大挑戰。

PERMEATE研究是一項在全國8家中心開展的多中心、單臂、雙隊列、Ⅱ期臨床研究，旨在研究吡咯替尼聯合卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌腦轉移的有效性及安全性。PERMEATE研究主要研究者閆敏教授表示：“我國乳腺癌治療必須依照本國人群疾病發展特征和臨床診療現狀才能指導臨床實踐。這也是發起我國自主研發創新藥吡咯替尼聯合卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌腦轉移II期臨床研究的最重要的意義所在。研究結果提示，對於HER2陽性乳腺癌腦轉移，吡咯替尼聯合卡培他濱方案對顱內和顱外病灶均能有效控製，尤其是對於既往未接受顱腦局部放療的患者。吡咯替尼有望成為中國HER2陽性腦轉移人群新的治療方案，同時有望為需要推遲局部治療的患者提供係統治療的選擇。”

據了解，PERMEATA研究於2019年1月開始，共入組78例有顱內可測量病灶的HER2陽性乳腺癌腦轉移患者，其中69例既往接受過曲妥珠單抗的治療。根據患者中樞神經係統病灶既往局部治療情況，分為——隊列A：未經局部放療的腦轉移患者（N=59）；隊列B：局部放療後再次進展的腦轉移患者（N=19）。均接受吡咯替尼（400 mg，qd，po）聯合卡培他濱（1000mg/m2, bid，po，d1-14，q3w）治療。主要研究終點為中樞神經係統病灶客觀緩解率（CNS ORR）。結果顯示隊列A的中樞神經係統病灶客觀緩解率（CNS ORR）高達74.6%（95%CI：61.6~85.0），其中有7例（11.9%）患者達到完全緩解（CR）。隊列B的中樞神經係統病灶客觀緩解率（CNS ORR）為42.1%（95%CI：20.3~66.5）。次要終點結果顯示，在31例同時伴有顱外可測量病灶的患者中，兩個隊列非中樞神經係統病灶客觀緩解率（Non-CNS ORR）分別為70.4%和50%。中位隨訪15.7個月，隊列A和隊列B的中位無疾病進展生存期（PFS）分別為11.3個月（95% CI：7.7~14.6）和5.6個月（95% CI：3.4~10.0）[1]。安全性方麵，腹瀉和手足綜合征是最常見的不良事件，總體可耐受和控製。

圖：主要終點CNS-ORR（隊列A 74.6%，隊列B 42.1%）和次要終點PFS（隊列A 11.3m，隊列B 5.6m）結果

PERMEATA研究在2020年歐洲內科腫瘤學會（ESMO）會議和2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上獲得壁報展示，獲得國內外專家的廣泛關注。如今，該臨床研究成果榮登國際權威學術期刊《柳葉刀·腫瘤學》，展現了國際學界的肯定。

吡咯替尼是恒瑞医药自主研發且具有知識產權的口服表皮生長因子受體（HER1）/人表皮生長因子受體2（HER2）/人表皮生長因子受體4（HER4）酪氨酸激酶抑製劑，是中國首個原研HER1/HER2/HER4靶向藥物。2018年，吡咯替尼憑借II期臨床研究數據獲國家藥監局（NMPA）附條件批準上市，是實體瘤領域中國首個憑借II期臨床研究獲附條件批準上市的創新藥。2019年，吡咯替尼被納入國家醫保，大大提升可及性和可負擔性。2020年，吡咯替尼憑借兩項重要III期研究（PHENIX、PHOEBE）結果獲得國家藥監局完全批準上市。目前，吡咯替尼還在進行涵蓋乳腺癌、肺癌、膽道癌等多個瘤種的多項臨床研究，持續探索不同疾病不同階段的治療方案，造福更多中國病患。

參考文獻：

[1] Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort,phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; published online Jan 24.  https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00716-6

[2] Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer. 2003. 97(12): 2972-7

[3] Gori S, Rimondini S, De Angelis V, et al. Central nervous system metastases in HER-2 positive metastatic breast cancer patients treated with trastuzumab: incidence, survival, and risk factors. Oncologist. 2007. 12(7): 766-73

[4] Brufsky AM, Mayer M, Rugo HS, et al. Central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: incidence, treatment, and survival in patients from registHER. Clin Cancer Res. 2011. 17(14): 4834-43

[5] Olson EM, Najita JS, Sohl J, et al. Clinical outcomes and treatment practice patterns of patients with HER2-positive metastatic breast cancer in the post-trastuzumab era. Breast. 2013. 22(4): 525-31

[6] Tanguturi S, Warren L. The Current and Evolving Role of Radiation Therapy for Central Nervous System Metastases from Breast Cancer. Curr Oncol Rep. 2019. 21(6): 50